遵照黨中央和中央軍委的部署，1948年11月6日至1949年1月10日，在鄧小平、劉伯承、陳毅、粟裕、譚震林等組成的總前委直接指揮下，中原解放軍和華東解放軍共同舉行淮海戰役，殲敵55.5萬餘人。。
遵照中央軍委1948年11月1日和1949年1月15日的決定，華東野戰軍改稱第三野戰軍，陳毅任司令員兼政治委員。1949年1月22日，陳毅抵徐州賈汪，參加華東野戰軍前委擴大會，主持研究渡江戰役和解放華東大城市的問題。3月，陳毅出席在西柏坡召開的中共七屆二中全會，並在會上發言。
1949年4月至6月，人民解放軍發起渡江戰役。4月23日，人民解放軍解放南京，宣告蔣介石反動統治覆滅。5月12日至5月27日，第三野戰軍發起上海戰役，殲敵15.3萬人，上海全部解放。上海解放後，陳毅出任軍管會主任。5月28日上海市人民政府正式成立，陳毅任市長。
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