作為一種罕見的疾病，以肝實質瀰漫性、良性結節增生為主要特徵的肝結節性再生性增生（NRH）是公認的門靜脈高壓症的病因之一。近日，Jaclyn LoPiccolo等人報告一例與抗PD-1明星藥帕博利珠單抗（pembrolizumab）有關的肝結節性再生性增生[1]病例，這是這種疾病首次以免疫檢查點抑制治療併發症的身份出現在公眾的視野中。
基本情況
病人是一名35歲的男性，在抗癌治療前沒有肝病史，因被診斷為B-Raf突變的腋下局部黑色素瘤而使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗進行治療。但是在治療三週後，病人開始出現瀰漫性水腫、陰囊水腫和腹水，且需要利尿劑進行治療，每週也要進行兩次腹腔穿刺以排出大量的腹水。檢查顯示腹水中總蛋白濃度為1.1 mg/dL，血清腹水白蛋白梯度（SAAG）為2 g/dl，這些檢查顯示其腹水與門脈高壓腹水的情況一致，且在腹水中未發現惡性腫瘤細胞，排除了癌性腹水的可能。在腹水穿刺術後第2天，病人進行了CT檢查，發現肝門和門靜脈附近不存在肝臟腫塊，也不存在其它浸潤性肝臟疾病。體格檢查顯示病人有明顯的腹脹症狀，且液波震顫陽性，但是病人並不存在慢性肝病體徵。實驗室檢查顯示病人鈉為128 mEq/L、鹼性磷酸酶331 U/L、丙氨酸轉氨酶62 U/L、天門冬氨酸轉氨酶38 U/L、γ谷氨酰轉移酶249 U/L、總膽紅素0.8 mg/dL、血小板102 k/Cu MM、白蛋白2.5 g/dl。
可能原因
那麼病人是否因其他原因出現了這種症狀呢？答案是否定的。病人的肝炎病毒和自身免疫血清學檢查均為陰性。患者在治療期間也沒有接受過其他化療藥物的治療，在服用帕博利珠單抗治療前也沒有服用過其他任何藥物。病人無自身免疫疾病史，抗核抗體、抗線粒體和抗平滑肌抗體檢查均為陰性。此外，病人的血清免疫球蛋白也是正常的，沒有證據表明病人患有丙種球蛋白血癥。那麼病人的腹水和心功能有沒有關係呢？超聲心動圖卻顯示病人的左室射血分數正常，心臟收縮功能正常。
相關檢查
為進一步明確病人的肝臟到底出現了什麼樣的問題，研究人員對病人進行了經頸靜脈肝活檢，檢查顯示病人的平均門靜脈壓力梯度為16 mm Hg（正常＜7 mm Hg）。蘇木精-伊紅染色（HE染色）顯示病人的肝臟存在輕度的竇性擴張和充血，沒有明顯的肝小葉或門靜脈炎症。Masson三色染色顯示病人的肝臟並未出現纖維化。網狀纖維染色顯示肝結節和門靜脈狹窄之間的肝細胞存在結節性轉化。CD34免疫組化染色顯示門靜脈竇周圍有異常毛細血管形成。這些結果都證實了病人肝結節性再生性增生（NRH）的診斷，並提高了病人出現藥物性肝損傷的可能性。為了逆轉非肝硬化門靜脈高壓症，病人在停藥2.5個月後進行了經頸靜脈肝內門體分流術（TIPSS），術後病人的平均門靜脈系統壓力梯度降低到了4 mm Hg。
討論
肝結節性再生性增生是以肝臟結節性轉化，幾乎無纖維化改變，並可導致門靜脈高壓為特徵的肝臟疾病。目前普遍認為，肝結節性再生性增生與風溼病、血液疾病以及某些藥物的使用有關。雖然免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一般都有較好的耐受性，但自身免疫性肝炎也是其可能的免疫相關不良反應之一，然而，肝結節性再生性增生確是首次作為免疫檢查點抑制劑的不良反應被報道出來。
目前，肝結節性再生性增生的發病機制尚未完全清楚，推測的可能原因為內皮損傷導致門靜脈的微小分支阻塞或閉塞。有研究已證明，常用的化療藥物奧沙利鉑會增加內皮細胞標誌物CD34的表達和竇內皮中窗孔的丟失，從而引發竇阻塞綜合徵和肝結節性再生性增生[2]。異常的CD34表達已被用作衡量奧沙利鉑誘導的肝損傷和竇阻塞綜合徵嚴重程度的標準。在本次病例報道中，CD34的表達模式提示其發病原因可能與奧沙利鉑誘導內皮損傷的機制相似。
無論藥物誘導肝損傷的機制如何，PD-1抑制劑的免疫相關不良事件都具有高度的特異性，並且需要個體化的治療方法。與藥物誘導的自身免疫性肝炎相比，肝結節性再生性增生更加罕見，且沒有公認的特效藥物進行治療。如果醫務人員能夠在早期就發現病人的門脈高壓體徵和症狀，就可以考慮肝結節性再生性增生的診斷，此時及時停止免疫檢查點抑制劑的使用就很重要。當然，首先必須通過肝臟活檢排除轉移性腫瘤阻塞門靜脈導致門脈高壓等原因。而本次報道，也豐富了抗PD-1治療的肝臟不良反應範圍，為今後類似病人的診斷提供了依據。
參考文獻
1. LoPiccolo, J., et al., Nodular Regenerative Hyperplasia Associated with Immune Checkpoint Blockade. Hepatology, 2018.
2. Goel, A., et al., Idiopathic Non-Cirrhotic Intrahepatic Portal Hypertension (NCIPH)-Newer Insights into Pathogenesis and Emerging Newer Treatment Options. J Clin Exp Hepatol, 2014. 4(3): p. 247-56.
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