靶向藥的耐藥是癌症治療中最棘手的問題之一：為什麼癌症做了基因檢測有突變基因，也找到了靶向藥物，吃著吃著就沒有效果了？
這裡面往往最常見的可能性是：有新的耐藥基因突變了，所以導致目前在使用的藥物沒效果了。
其實還有一種被大家容易忽視的可能性，就是 癌症的亞型轉化。
比如從某一種肺癌分型轉化為另外一種分型。如果最開始是非小細胞肺腺癌在用藥的過程中，轉化為非小細胞肺鱗癌，或者是小細胞肺癌。
這樣不僅之前的藥物可能沒有效果，甚至是之前整個靶向藥物治療體系都不行了。
今天癌度就與大家分享一篇病例，一起看看癌症這個壞東西怎麼偷偷地搖身一變，而我們如何及時地發現這一變身把戲，及時地採取應對措施：
病例分析
一名74歲高齡的男性病人因肺部疑似結節而被轉診，這名病人每年抽菸50包。
這名患者9年前患腎透明細胞癌而切除右腎，術後使用了一段時間的干擾素治療，且每年進行影像學CT檢查。
最近的CT檢查發現肺部有兩個結節，進行了肺部左上葉切除手術，病理檢查發現一個結節是腺泡腺癌，而另外一個結節是淋巴結轉移，未觀察到腺癌成分，但是都未發現有神經內分泌形態學的特徵。
總體的病理學分期是IIB期。
對這名病人的組織樣本先進行了EGFR基因和ALK基因的檢測，發現是陰性沒有突變。
現實中很多病人也做了這一步，然後就停止到這裡了。因此大多數病人都有這樣一個很普遍的錯誤結論："患了癌症，但是沒有基因突變。"
但是並不是這樣，癌症這個疾病就是基因突變導致的，因此沒有測出來只能說明測得基因數目少，造成了漏檢。
如果想真正明確基因突變究竟是什麼，那麼還得使用商用的二代基因檢測技術。
本文的這個情況，由於EGFR和ALK是陰性突變，因此研究者又使用了二代基因檢測技術，對肺部的腫瘤和轉移的淋巴結同時檢測了467個癌症相關的基因變異。
結果表明，在原發的腫瘤存在7個基因突變，而轉移的淋巴結裡存在16個基因突變和9個基因擴增，這兩個肺部結節有6個基因突變和1個基因擴增是一樣的。
這也就證實了 這名病人的肺腺癌正在向神經內分泌癌進行自發地轉化。
神經內分泌癌是一種有內分泌功能的癌症，常分為大細胞神經內分泌癌、類癌、不典型類癌和小細胞肺癌。
其中小細胞肺癌和大細胞肺癌的惡性程度都很高。
已經有研究發現EGFR或ALK基因突變的肺腺癌病人，會在治療的中途發生向小細胞肺癌亞型的轉化，癌細胞通過這種轉化來獲得對靶向藥物的抗性，進一步的研究發現這種轉化也可能發生在使用靶向藥物之前。
總結分析
之前沒有說EGFR或ALK陰性突變的肺腺癌也會轉化，但今天這個文獻報道刷新了認知，EGFR和ALK沒有突變的肺腺癌也具有向小細胞肺癌轉化的潛能。
這篇文獻報道的意思就是說，當藥物治療不見效果，翻來覆去的靶向藥物都用遍了就是不見效，那麼就需要當心是不是有亞型轉化了，不同的亞型治療措施是不一樣的。
而我們實際上往往不怎麼認為癌細胞會發生亞型轉化，就認為它們很老實，其實是不盡然的。
下面是該篇文獻帶給我們的思考：
1） 鑑於癌症的異質性很強，尤其是本文兩個同一時間發現的病灶，同時做基因檢測發現竟然發生了亞型轉化。
那麼能否取組織做基因檢測的時候，將不同病灶的樣本都取一部分，將樣本混合著送檢去做基因檢測？
這樣花一份錢就可以獲取兩個病灶的基因突變信息，這樣不只是測基因突變了，還順帶看看是否有亞型轉化的可能性。
2） 當拿到一份基因檢測報告的時候，我們第一時間看得是是否有靶向藥物？沒有什麼推薦的靶向藥物就認為是無用的，白花錢了，可以直接丟掉了。
通過這篇文章我們可以瞭解基因檢測還是可以給我們提供很多信息點。
比如都是什麼基因突變？
不同病灶基因突變之間的關係，是否有癌症亞型轉化的可能性了？
不同病灶的病理診斷結果是什麼？
有哪些蛋白的免疫組化指標異常，根據這些我們可以發現很多後續治療的線索，而這是極為重要的。
癌症治療從未這樣漫長，我們也往往會低估它的複雜性，很多可愛的病友中了它的圈套，因此再多的小心、仔細和謹慎都是必要的。
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參考文獻：
Kage H，et al., Spontaneous Transformation from EGFR and ALK Wild-Type Lung Adenocarcinoma to Neuroendocrine Carcinoma. J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):e126-e128.
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