自1959年批准使用丙咪嗪以來近60年裡，所有經FDA批准的抗抑鬱藥物均通過單胺系統而起作用——在某些方面改變突觸內5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的濃度，或與突觸後結合受體。保守估計至少有三分之一的抑鬱症患者對這些單胺類藥物沒有充分的反應。
許多處於不同發展階段的藥物可能為目前的治療範例提供了獨特的補充。最接近市場的化合物包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）阻斷劑，如艾氯胺酮（esketamine）或拉帕斯汀（rapastinel）；阿片受體部分激動劑和拮抗劑，如Alkermes 5461；GABAA受體調節劑，brexanolone。更進一步的，更具推測性的干預涉及使用迷幻藥物如裸蓋菇素（psilocybin）。
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在早期研究中，通過靜脈注射氯胺酮（一種1970年FDA批准用於治療難治性抑鬱症的麻醉劑）獲得了一些有希望的結果，NMDA拮抗劑獲得了最高的知名度。這導致幾家公司試圖開發出可獲得專利的NMDA拮抗劑用於抑鬱症。最可能的第一個候選藥物是氯胺酮的對映體之一——艾氯胺酮——由於具有更高的結合親和力，可以通過鼻內而不是靜脈給藥。確定TRD2 [治療難治性抑鬱症]以及急性自殺的功效的相關研究已經完成，強生公司計劃今年將這些結果提交給FDA批准。
另一種有希望的NMDA拮抗劑拉帕斯汀正在通過臨床試驗。但如果它得到批准，它的使用可能會受到靜脈輸注的限制。
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儘管只有抑鬱症早期療效的證據，但輸注氯胺酮的易獲得性已經讓它處在了優勢地位，目前已形成了一批獨立的臨床醫生以及一些學術診所，為那些難以治療的抑鬱症患者提供靜脈注射氯胺酮。嘗試為患有難治性疾病的患者提供該領域所能提供的任何東西是可以理解的，但是需要考慮我們知識的侷限性，特別是長期使用氯胺酮治療抑鬱症的有效性和安全性。提供靜脈注射氯胺酮幾乎沒有相應的監管，臨床醫生和患者應該意識到這些風險，注意藥物的使用、潛在的離解或藥物濫用的可能性，並明確可能的好處充其量只有50％左右。隨著越來越多的證據和經驗被收集，NMDA拮抗劑可能在安全範圍內提供獨特的療效。
阿片類受體激動劑具有一定的抗抑鬱活性，但對它的耐受性很快會提高——這就需要使用者服藥劑量越來越大。部分阿片受體激動劑與純阿片類拮抗劑聯合使用能否在連續劑量下提供足夠的療效和安全性？一種含有丁丙諾啡（μ-和κ-阿片類藥物部分激動劑）以及samidorphan（一種μ-阿片類拮抗劑）的聯合用藥目前正在由FDA審查。第3階段的研究尚未公佈。然而，2期公佈的試驗表明，在低劑量（2mg丁丙諾啡和2mg samidorphan）的情況下，它們作為治療難治性抑鬱症的輔助藥物是有效的。
別孕烯醇酮（Brexanolone）是一種靜脈注射的allopregnanolone，一種γ-氨基丁酸（GABAA）受體的正向變構調節劑，已被研究用於治療產後抑鬱症。早期發展集中在靜脈輸液系統和產後抑鬱症的獨特目標人群，但是針對GABAA受體的新概念，可能會對現有抗抑鬱藥反應不足的更廣泛的抑鬱患者群體產生療效，口服制劑SAGE-217正處於早期臨床試驗階段。
雖然在FDA批准的研發過程中，致幻劑，特別是裸蓋菇素，已被用於治療難治性抑鬱症。一項針對終末期癌症患者的小型雙盲試驗顯示，裸蓋菇素對抑鬱和焦慮具有顯著的緩解作用。一項針對難治性抑鬱患者的開放標籤研究表明，在兩次劑量的裸蓋菇素後6個月內可獲得持久的益處。一項神經影像學研究支持這樣的觀點，即暴露於裸蓋菇素後，特定大腦區域內靜息狀態功能連接的變化可能是抑鬱症狀緩解的原因。這些發現只是初步的，但它們已經啟動了一些針對迷幻藥物的2期隨機試驗。應該指出的是，迄今為止的所有這些試驗——以及那些計劃中的試驗——都要求在一個非常受控制和監督的心理支持環境中進行劑量試驗。
這些治療方法中哪一些將進入市場？目前尚不清楚，但令人欣慰的是，許多治療難治性抑鬱症的新範式正在研究發展中。
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