在来自海洋馈赠的天然产物(上)中已通过举例简要介绍了5种来自海洋的药物，本文将继续介绍其他5类海洋药物。
6.Plitidepsin (Aplidin®)
美国伊利诺州立大学Rinehart教授小组于198年从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B (didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。该类化合物属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。
体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。进一步药理研究表明，该化合物对L1210白血病细胞的IC50为2ng/mL。在膜海鞘素B对几种淋巴细胞的免疫功能实验中，观察到其具较强的免疫抑制活性，且抑制活性强于环孢霉素A (ciclosporin A)，但因心脏和神经毒性而被放弃。1991年发现地中海生息的一种原索动物Aplidium albicans Milne Edwaards体内中含dehydrodidemnin B (Plitidepsin)，该化合物虽然只比膜海鞘素B少2个氢原子，即膜海鞘素B中的末端乳酸酰基被氧化丙酮酸酰基取代，但其抗癌活性却比膜海鞘素强6～10倍，且毒性较弱。
Pharma Mar’s公司将其进行了临床开发，商品名Aplidin®。2004年Aplidin®处于II期临床试验，被FDA授权用于罕见病多发性骨髓瘤和急性淋巴性白血病的治疗。
7.Carragelose®
Carragelose®是德国Marinomed公司研发的创新型抗病毒鼻腔喷剂，作为非处方药在欧盟上市，用于治疗成人、1岁以上儿童、妊娠及哺乳女性的普通感冒。该药可抑制病毒附着和进入细胞、减少病毒的复制、缓解病毒引起的症状。Carragelose®来源于红藻科可食用红色海藻的提取物卡拉胶(carrageenans)，又称为麒麟菜胶、石花菜胶、鹿角菜胶、角叉菜胶，主要是I型卡拉胶(iota-carrageenan)，它的化学结构是由六碳半乳糖及脱水半乳糖所组成的多聚糖类硫酸盐。
8.Lovaza®和Omacor®
Lovaza®和Omacor®是一种特别的鱼油脂类调节剂，由葛兰素史克药厂生产，为目前FDA和EMEA批准的唯一饮食辅助药物，用来降低成年患者的三酰甘油水平。作为抗高脂血症的Lovaza®主要成分是高度多不饱和omega-3脂肪酸(poly-unsatarated fatty acid，PUFA)酯:二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)乙酯和二十二碳六烯酸乙酯。
Lovaza
®和Omacor®不同于一般的非处方食品添加剂，其有严格的特殊制备方法。二者的发现源于流行病学的统计观察，阿拉斯加原著居民的心血管疾病死亡率极低，后来证实和他们饮食中富含高度多不饱和omega-3脂肪酸有密切关系。
9.假蕨素A (pseudopterosin A)
1983年，美国斯克里普斯海洋研究所的Fenical研究小组在对海洋生物进行生物活性筛选时，从巴哈马海域的一种加勒比海柳珊瑚Pseudopterogorgia elisabethae Bayer中提取了一系列能有效抗炎的化合物假蕨素A～C (pseudopterosin A～C)，从化学结构上看类似三环二萜的苷，拥有4个手性中心。
后来，加州大学圣迭戈分校对此类化合物申请了专利。1994-1995年，这种化合物成为整个加州大学财政收入中最赚钱的十大专利之一，为学校带来了68万美元的收入。后来的生物活性研究证明，假蕨素类化合物具有防止皮肤衰老作用，世界著名化妆品公司雅诗兰黛将其用于系列产品中。早在20世纪90年代假蕨素类的化学衍生物methopterosin (OAS-1000)就曾经作为创伤及接触性皮炎治疗药物进入临床开发阶段，可以阻止发炎、肿胀等身体自然的免疫反应，从而加速痊愈过程，有望研制成一种新型清创药物。
10.角鲨胺(squalamine)
临床上具有很多能够治疗细菌感染的药物，但有效的抗病毒药物并不多。1993年，美国乔治城大学医学中心Zasloff博士从黑缘刺鲨Centrophorus atromarginatus Garman的肝脏组织中分离得到了具有甾体母核结构的胆固醇类成分角鲨胺。
药理研究结果显示，角鲨胺具有血管生成抑制作用，并期待用于抗癌药物的研发，后意外发现角鲨胺也具有抗病毒作用。Zasloff博士认为持有正电荷的角鲨胺分子进入细胞后，能够特异性地与带有负电荷的细胞膜内侧像纽扣一样连接，并占有那些病毒感染时依赖性黏贴在细胞内膜上的正电荷蛋白质空间位置，从而降低了细胞对病毒的易感性。角鲨胺在体内外的抗病毒实验中均显示了较好的药效活性，有望用于抑制登革热及肝炎等部分病毒细胞的增殖。同时在实验动物研究中也注意到，角鲨胺对黄热病、马脑炎病毒、巨细胞病毒(cytomegalovirus)也显示一定的药效活性。因此，角鲨胺的抗病毒作用的研发具有一定的理论和社会意义。目前全身使用角鲨胺(SqualamaxTM)治疗AMD(age-related macular degeneration)眼的脉络膜新生血管(CNV)正在进行II期临床试验。
小结
浩瀚的海洋不仅提供了千姿百态的生物，更提供了形形色色的天然次生代谢产物，成为新药研发中先导化合物的重要来源。 虽然在20世纪80年代，以高通量筛选(high throughput screening，HTS)和组合化学(combinatorial chemistry，CC)为代表的合理药物设计(rationaldrug design)使大部分药物研发机构一度忽视甚至停止了从天然产物中开发新药的工作，使得天然产物筛选和活性成分的分离几乎成为一门“失传的技术”。经历20余年的实践证明，高通量筛选和组合化学并没有在新药研发上带来理想的突破和成果，很多药物研发机构又开始从新重视从天然产物中开发新药的工作。2004年以前上市的海洋药物仅有4个，10年后达到了8个，全球海洋药物的产值2016年预计将达到86亿美元。海洋天然产物已经成为新药开发的最重要源泉。
多肽类药物很可能是21世纪重要的预防、诊断、监测和治疗药物，如强效镇痛药Prialt®和海洋肽类抗体药物Adcetris®的上市会极大促进海洋肽类化合物在新药研发方面的研究。目前全球多肽药市场已超过200亿美元，慢病治疗领域是多肽药物的核心市场大概能占全球多肽药物市场的75%以上，特别是罕见病、肿瘤和糖尿病将是未来开发的重点领域。2010年11月15日美国FDA批准
Halaven®注射液(甲磺酸艾日布林)用于晚期乳腺癌治疗，标志着从复杂天然产物潜在活性的开发到临床应用的艰辛路程达到了高潮。从复杂的大环内酯聚醚halichondrin B到结构更简单、活性更显著、稳定性更好的Halaven®的上市是未来新药开发的一个精彩的典范，必将激发药物研究者向高活性的复杂海洋天然产物进军。
未来海洋生物特别是海洋微生物将是新颖海洋天然产物的宝库，会为新药研发提供源源不断的先导化合物，并为生命科学研究提供新的探索工具。
(1)天然产物化学
(2)Identificationof okadaic acid as a toxic component of amarine dinoflagellate
Prorocentrumlima
(3)Drugsand cosmetics from the sea
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