翻譯 ：張昭
譯者單位：南方醫科大學附屬東莞市人民醫院
審校：賈彤
審校者單位：江蘇省太倉市婦幼保健計劃生育服務中心
寫在前面的話
這篇指南字數較多，內容豐富，並且指南中套著其他指南，這也說明美國的學科知識體系之完善，對一些細節和專題都有獨立的指南或共識給予說明，作為外國人，在閱讀的過程中，理解起來就較為困難。原文中引用的證據有時是一筆帶過，有時是總結性闡述，通過精讀原文，查閱引用文獻的原文及其他相關指南，在翻譯的過程中，部分情況下使用了加詞和意譯法，以符合我們的閱讀習慣，為了便於理解，對一些術語解釋和原文理解作了註釋（用紅字標識）。發佈的過程中，為了加強閱讀感受，對原文順序作了調整，三類建議放在了前面，成文方法、背景和總結放在了最後。所譯不當之處在所難免，請大家斧正。工作過程中得到了王傑博士（營養學專科）和朱曉敏博士（精神病學專科）的幫助，一字之師，讓本文中的術語理解更為合理，特在此致謝。
——大狐
1.0診斷、鑑別診斷和評估
1.1本指南建議臨床醫生在診斷FHA前必須排除器質性病變導致的閉經。（未分級的良好臨床實踐聲明）
證據
臨床醫生可以根據青春期女孩的月經情況來判斷雌激素狀態，識別可能的異常情況（53，63，64）。如果沒有器質性病變， FHA患者以閉經或不規則月經和雌激素缺乏為特點，主要是因為HPO軸調節作用不良或受到了抑制。本指南使用“器質性病變”（organic）一詞來形容的閉經，是指那些表現為不合理的低促性激素激素水平，有明顯病理性病因存在的病例（也可能出現促性腺激素水平在實驗室參考範圍內的情況）。在這些病例中，臨床醫生必須進行充分的鑑別診斷，以確定排除了可能導致為閉經的潛在病因（表1）（65-69）。除了懷孕以外，FHA和PCOS是繼發性閉經最常見的原因（65，70）。
表1. 導致閉經的可能病因
總的來說，現已瞭解FHA的三個主要原因是體重下降，和（或）劇烈運動，和（或）應激（stress）（5，20，21，65，71）。體重過輕和體重正常的女性發生FAH的致病原因也許有所區別，不但病因可以不同，並且可能是多種因素的綜合作用。無論誘因是什麼，FHA的特點是GnRH分泌或動力學異常（4，33，72）。能量不足（可與體重變化無關）似乎是體重下降和運動性FHA的關鍵因素。在2003年，Loucks和Thuma（17）將可利用能量的閾值設為30kcal/kg（急性調節點），若低於此閾值，LH脈衝會被打亂（73）。Williams等（74）估計，每天470kcal和810kcal的實驗性能量減少可增加月經紊亂的頻率。我們需要更多的研究來這個平均閾值是多少，若低於此閾值，正在進行運動或飲食攝入量代的女性即存在月經紊亂的風險。個體之間和個體內部的能量閾值也許並不同，而且成長中的青少年可能需要比成年女性更多的可利用能量來維持正常的HPO軸功能。
許多研究報道了過度運動的閉經患者與月經正常的過度運動者和非鍛鍊者之間的激素變化，與其他兩者相比較，在過度運動的閉經患者中出現：高水平的皮質醇和胃飢餓素（ghrelin），低水平的瘦素，伴有低水平的LH （14，72，75）；在黃體-卵泡期過渡期，FSH上升不足，這可能會引起排卵障礙，導致接下來的黃體期缺陷（即黃體期時孕酮分泌不足）（76）；peptide YY和其他脂肪因子異常（圖1）（77，78）。這些激素變化是可利用能量降低的結果，可以直接影響HPO軸，從而擾亂月經規律。
患FHA的青少年或成年女性可以表現為能量缺乏，有其相應的症狀譜和（或）疾病譜。從無意或刻意使攝取能量不足以消耗，到已有進食障礙和嚴重營養不良， 這些症狀可以依次出現。因此，患FHA的青少年或成年女性可出現從正常體重發展到嚴重的低體重。同樣，他們的月經狀態可依次表現為排卵性月經、亞臨床月經失調（黃體功能不足和無排卵性月經）和閉經。骨密度也表現為從正常到降低。運動性閉經多發生在那些消瘦體型具有優勢的運動和活動中（如體操、啦啦隊、花樣滑冰、跑步）（65，79 - 81）。當體重接近正常時，當訓練減少或缺乏時，閉經可能會發生逆轉，這表明為了訓練所需的能量要求是導致月經失調的原因（82，83）。日常進行體育鍛煉女性中，她們出現月經失調的嚴重程度與能量減少的指標是相稱的（84）。一項研究表明，每天將能量增加到30kcal/kg（按去脂體重計算）可以恢復月經，但是需要更多的數據來證實這一發現（85）。另一份關於運動員女性的報告顯示，四名閉經患者經營養干預後，有三人恢復了月經（86）。值得注意的是，一些年輕女性在營養干預後沒有恢復月經，這凸顯了潛在的心理問題。情緒障礙和慢性疾病可能與閉經有關，因為相關的行為（如過度運動、限制飲食）可能反映潛在的困擾和焦慮（20，21，87）。儘管這些患者可能會主動採取這些行為來減少壓力，但這些行為實際上起到了放大的作用。因此，通過心理評估排查精神障礙是非常重要的（88）。若符合DSM-5診斷，本指南建議轉診至專科，可以得到關於精神障礙的恰當治療。確定是否存在容易糾正的軸Ⅰ （情緒）障礙，或不易糾正的軸Ⅱ （性格）障礙，這對治療選擇是很重要的。
審校注：DSM-5是指精神障礙診斷與統計手冊第5版。精神障礙評估有其獨特的工具和方法， DSM-5的診斷系統不是基於病因學，而是以典型症狀為參考，進行多維度和多層次的評估，稱之為“軸”（axis），共5方面，故也叫多軸系統。軸Ⅰ是指臨床障礙，包括偶發性障礙，可以糾正和消失，也包括其他可能引起臨床注意的情況，有14種比較明確的疾病，本文中提到的情緒障礙和進食障礙都在其中。進食障礙又包括神經性厭食、神經性貪食和進食障礙未特定3種類型。軸Ⅱ是人格障礙，是指穩定的、長期存在的人格特點，也包括精神發育遲滯。軸Ⅲ是指一般醫學狀況。軸Ⅳ是指心理社會與環境問題。軸Ⅴ是總體功能評估（GAP量表）。例如24歲女性，不能完成日常工作，最近2個月情緒低落，興趣下降，時常哭泣，偶有消極想法，自青春期後覺得周圍人都討厭自己，害怕被拒絕，不與人交往，沒有好友，自卑、內向且敏感，1年半前進行了卵巢畸胎瘤切除術，自己有2年沒回過家，父親身體不好，經常去醫院。根據以上症狀，使用DSM-5多軸診斷，可用以下表示：
軸Ⅰ：抑鬱
軸Ⅱ：迴避型人格障礙
軸Ⅲ：卵巢畸胎瘤切除術後
軸Ⅳ：家族成員身體不佳，與家庭分開
軸Ⅴ：GAF量表評估50，提示症狀較重。
瞭解某些藥物通常可以改變月經是很必要的，比如抗精神病藥物、某些抗抑鬱藥物、避孕藥具和阿片類藥物 （89，90），臨床醫生一定不要把藥物引起的閉經或不規則月經與FHA混淆。在一項研究中，使用抗精神病藥物的50名患者有90%在開始治療前報告了月經，其中54%和12%的患者在藥物治療期間分別報告了月經異常和閉經。這是由於抗精神病藥物拮抗垂體部位的多巴胺受體，減少了多巴胺抑制催乳素分泌的作用，導致了高催乳素血癥， GnRH脈衝性釋放受到抑制。連續使用孕激素、複方OCPs（連續緩釋製劑也同樣）、長效醋酸甲羥孕酮注射劑、長期使用釋放孕激素的宮內設備均可導致閉經（91-93）。
1.2本指南建議對月經週期持續超過45天和（或）閉經3個月或以上的青少年和婦女進行評估，診斷是否為FHA。
證據
患有FHA的青少年或年輕女性通常主訴閉經6個月或更長時間（35，65，94 - 96）。在青少年中，這種情況可能很難區別於初潮後幾年內HPO軸的成熟延遲。然而，一些報告指出，即使是在初潮後的第一年，青少年的月經週期通常也不超過45天（71，97，98）。患FHA的運動員會主訴她們的閉經時間長短變化與劇烈運動的間隔有關，在訓練季結束後，可表現為月經週期不規則或正常月經 （82，83）。值得注意的是，下丘腦功能性性腺功能減退的終末表現是FHA，另外還包括月經正常但無排卵和月經正常但黃體期缺陷，這兩者都與不孕有關（99）。因此，下丘腦功能性性腺功能減退的女性也可表現為月經正常和不孕，而不是閉經。最後，值得注意的是，多達一半的PCOS患者具有非高雄激素PCOS表型（即僅有月經稀發和超聲下的卵巢多囊樣改變），她們可能同時患有FHA（100）。
注意
FHA的特徵是由於HPO軸促進作用不足和（或）受到了抑制，進而導致了閉經或月經紊亂。它與應激，焦慮，體重變化，能量失衡，和（或）運動過度有關。
1.3本指南建議對FHA患者篩查心理社會應激源（FHA患者可能正在應對應激，其應激敏感性由多種因素決定）。
證據
現有證據表明，心因性刺激，無論是外在的還是內在的，都能激活HPA軸。任何可能引起皮質醇分泌增加的心理事件（例如，開始上大學、極度悲傷、體重減輕）都會導致機體的代謝發生適應性改變。同樣，這些代謝變化也影響心理。雖然與FHA相關的心理和代謝因素相互混雜，變化多端，但最終的共同途徑是抑制GnRH節律（13、17、20、21、87、101、102）。研究還表明，能量失衡使HPO軸對心理應激敏感（21，103）。動物和人類的研究都證實，一個有效的應激源（例如：心理應激、可利用能量減少、對瘦身的渴求），以及對威脅的感知或預期，都可能引發類似的內分泌改變，從而改變月經（104-111）。研究數據提示，運動過度或營養不良的婦女出現FHA是機體對慢性代謝能量缺乏的適應性反應（33，112）。在適應的生理過程中，能量和其他資源（resources）（如：情緒、警覺）被轉移到能夠維持生存所需的系統當中（101）。在持續運動並伴有閉經的婦女中，其體內的HPA軸被激活後有助於調動葡萄糖。此外，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的神經內分泌調節可減少能量消耗，即低促甲狀腺激素釋放激素的模式，而TSH正常或低低，三碘甲狀腺氨酸（T3）和T4的減少表明在下丘腦水平甲狀腺激素的負反饋增加，甲狀腺對TSH的反應降低（5，24，65）。
有兩個主要的假說可以解釋負能量平衡導致FHA的機制。代謝燃料假說（metabolic fuel hypothesis）認為，外周組織（如肝臟、脂肪組織、胰腺、胃、十二指腸和後腦）通過神經或體液的作用（後腦是主要探測點）能夠感知短期內可用於氧化的燃料（例如，可氧化的葡萄糖、脂肪酸或酮體） （113-115）的減少。隨後，大量的激素和神經肽開始分泌，用來改變後腦對反饋的靈敏度。第二種假說（臨界體脂假說）認為，青春期啟動和生殖功能維持需要一個最低限度的脂肪量（116）。這些發現在既往並沒有完全確認哪個是正確的（17，117 - 119），到了現在也沒有相互排斥，因為體脂是能量儲存的反映。脂肪組織可能通過脂肪因子參與FHA的發病機制，如瘦素和脂聯素（120，121）。FHA的恢復與CBT（行為認識療法，cognitive behavior therapy）有關，減少皮質醇午間分泌，在體重未增加的情況下，瘦素和TSH上升，這表明減輕壓力可以糾正神經內分泌和代謝信號，與體重增加本身無關（24，35）。
1.4本指南建議確診為FHA後，臨床醫生應向患者提供健康教育，告知她們在康復期間可能出現的各種月經模式。本指南建議臨床醫生常規告知患者出現不規則的月經時不需要馬上進行評估，同時要向其說明發生月經不規律時不能排除懷孕的可能。（未分級良好臨床實踐聲明）
證據
正在限制性進食障礙當中康復的青少年、婦女和（或）女性運動員除了閉經外 ，也可表現出諸多與低促性腺激素性性腺功能減退相關的症狀。正在從神經性厭食症康復中的婦女，以及一些女運動員，當改善了熱量攝入和（或）運動強度（95），她們可能會出現一段黃體功能不足的時期（排卵障礙），表現為“女運動員三聯徵” （即可利用能量降低、月經紊亂和骨密度減少）的症狀。
一些女性有出現輕度的低促性腺激素的狀態，這種狀態會持續很多年，其促性腺激素和性激素的濃度低於她們這個年齡段應有的水平。臨床上，這些患者可能出現黃體功能不足 （月經週期延長，其中卵泡期較長，黃體期較短，可伴經前點滴出血，或因孕酮分泌減少而出現月經提前）（95，122）。在一項研究中，月經正常的跑步者與久坐不動的女性相比，發生不排卵或黃體期縮短的比例更大（99）。這些輕度月經異常長期存在的臨床意義，尤其是關於骨密度降低、心血管疾病和生育能力等的風險，現在尚不清楚。
2.0評估病情
2.1本指南推薦要獲得疑似FHA患者的詳細個人史，尤其要側重瞭解其飲食情況；有無進食障礙；運動及體育訓練情況；患者的態度，比如持完美主義觀念和高度需要社會認可；對自己和他人的要求和期許；體重波動；睡眠模式；應激源；情緒；月經模式；骨折；濫用藥物。臨床醫生也應獲取詳細的家族史，包括進食障礙和生育異常等。（未分級的良好臨床實踐聲明）
證據
對於疑似FHA的患者，有必要詢問有無溢乳、嚴重或持續性頭痛、噁心、嘔吐或視力、口渴或排尿（包括量和頻率）的改變，以排除可能存在催乳素瘤、其他腦垂體瘤或顱內腫瘤。臨床醫生還應瞭解患者是否存在能提示為其他疾病的症狀表現，如甲狀腺功能異常（甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進）、高雄激素、PCOS或其他慢性疾病 （123-125）。原發性閉經患者出現嗅覺缺失或嗅覺減退可提示為Kallmann綜合徵，這與GnRH神經元不能從嗅基板遷移到下丘腦有關。焦慮、抑鬱和慢性疾病也可能與閉經有關，臨床醫生應該尋找每一種情況的體徵和症狀。
臨床醫生應該詢問病人最近的運動和飲食習慣（以及其中的潛在變化），包括有無暴食和清除行為，近期的體重變化，以及應激源（126）。有一種簡化的、可信的量表（對應於患者的母語）可以幫助臨床醫生更好地瞭解有進食障礙女性的認知和行為（127）。臨床醫生還應考慮患者的可利用能量情況，可利用能量是指從攝入的能量中減去運動消耗的之後，剩餘的供身體正常運轉的能量。現在沒有一個明確的因能量不足而導致閉經的運動閾值。此外，一些女性運動員由於運動使消能量耗增加，超過了能量攝入，最終出現能量不足，而另一些女性運動員僅僅因為能量攝入減少而出現能量不足（45，56，64）。此外，與顯而易見的應激源相比，多個看似無關緊要的應激源對生殖功能更具有破壞性（22）。
審校注：暴食和清除行為（binging and purging），是神經性貪食症的典型症狀，有前後發生順序，患者通常因懷有負面情緒、個人壓力、限制飲食後出現的飢餓或者對自己形體的不滿意而誘發暴食行為，這種行為啟動後，患者很難自己控制，也很難接受外界干預，她們會出現快速地、大量地甚至不加選擇地進食，能量攝入超標，但也有些患者並非真正的暴食，而是自認為食用了非常多，產生罪惡感和焦慮，開始接下來的清除行為，患者常自發地使用誘導嘔吐的方法，以及利尿劑或通便藥，認為這些方法能將食用的能量消耗，而實際上是沒有效果的。
文中提到的簡化量表是指EAT-26（PIMD 10728170），用於評估患者的進食意願，這一量表分3部分，第1部分是基本信息和體重的變化，第2部分是26個與認知相關問題，第3部分是過去6個月與行為相關的6個問題（互聯網可獲得英語版https://www.eat-26.com/eat-26/）。
如前所述，藥物可以改變月經，包括抗精神病藥、抗抑鬱藥、避孕藥和阿片類等（89，90）。長期使用違禁藥物往往是壓力和營養不良的標誌。患者需要進行正規的精神病學評估，如果是與HPA軸被不恰當地激活，抑制GnRH釋放有關，這種情況需要藥物管理。
臨床醫生應獲得完整的家族史，包括關於家族中有無進食障礙和（或）生殖內分泌問題 （65）。臨床醫生應該詢問患者既往有無流產和產科併發症，這在有限制性進食障礙史的婦女中更為常見（128）。許多內分泌情況是家族性的，可能影響初潮的年齡和月經功能。
2.2對疑似FHA的患者，本指南推薦排除妊娠狀態之後，需進行全面的體格，包括婦科檢查 （外陰檢查，必要時雙合診），以評估可能引起閉經的器質性病變。
證據
完整的體格檢查，包括體重、身高、外陰檢查和雙合檢查，能夠讓臨床醫生對患FHA的青少年和年輕女性進行全面的鑑別診斷（65，70）。也應該包括評估眼底和視野（排除視神經乳頭水腫或視野缺損）和查看有無溢乳、甲狀腺肥大、毛髮過多、痤瘡或陰蒂肥大。偏側出現神經病學相關體徵可能提示顱內異常。除體重減輕外，FHA還可以出現心動過緩、皮色斑駁（mottled）、四肢發冷和因血清胡蘿蔔素過多而導致的皮膚表現。（129）。若出現高雄激素體徵（如痤瘡、多毛、男性型禿髮、陰蒂肥大）和胰島素分泌過多的體徵（如黑棘皮症和皮膚結節），應警惕是否為PCOS或其他可導致雄激素升高的疾病（如非典型CAH、能導致男性化的卵巢腫瘤和腎上腺腫瘤）（130）。有嚴重高雄激素血癥的年輕女性可以間或出現閉經，這反映了雄激素持續作用於子宮內膜，產生了使其萎縮的效應。通過婦科檢查可以發現缺乏雌激素的年輕女性出現陰道黏膜發紅、變薄，而處女膜閉鎖患者的外陰處可見藍色凸起。雙合診檢查在某些情況下是有必要的，例如排除有無附件腫塊等。原發性閉經的患者最重要的是需評估有無處女膜閉鎖、苗勒氏管發育異常（陰道過短、子宮缺如或始基子宮）或雄激素不敏感綜合徵（盲端陰道）（123 - 125）。考慮臨床醫生的技能熟練程度和患者的偏好與合作程度，閉經患者（包括一些青少年）可以考慮在初診使用經腹或經陰道盆腔超聲代替雙合診。
2.3在疑似FHA的青少年和婦女中，本指南推薦進行以下實驗室檢查：β-HCG、血常規、電解質、血糖、碳酸氫鹽、血尿素氮、血肌酐、肝功能，必要時檢查血沉和（或）C-反應蛋白。
證據
使用β-HCG排除懷孕後，通過常規的實驗室檢測，可以開始對患有FHA的青少年或年輕女性進行全面檢查。臨床醫生應對疑似慢性性腺機能減退的患者進行血常規、生化組套、肝功、血沉率和（或）C反應蛋白水平等的檢查。隨機或空腹血糖水平升高提示臨床醫生需進一步檢測糖化血紅蛋白（HB A1c）。血沉速度加快和（或）C反應蛋白水平升高提示存在慢性炎症。研究表明，在嚴格控制能量攝入的青少年和年輕女性中肝功能會發生變化（131-133）。然而，現在仍缺乏評估這些具體篩查的有關成本效益的支持性數據（65）。
聲明：本指南分四次發佈，本次為第一回，後續請繼續關注婦產科網，如需轉載請註明出處！
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