你是否好奇過，當你只是一個胚胎時，這些胚胎細胞是如何成長為不同的組織和器官的呢？
100年前，維多利亞時代的蘇格蘭數學生物學家達西·湯普森（D’Arcy Thompson）就在思考這個問題。在他開創性的作品《生長和形態》中，湯普森確信，賦予惰性材料以形態的一些物理機制，在塑造生物體形態方面也同樣發揮作用。他將細胞群與泡沫比較，甚至將塑造細胞和組織形態的過程與吹制玻璃的過程相比較。
○ 除了研究細胞和細胞群的形態結構，湯普森還痴迷於自然界的各種螺旋結構。從反芻動物的角，到軟體動物的殼，再到植物的葉序。湯普森注意到了自然的美，卻摒棄任何玄妙的解釋。他在《生長和形態》中寫道：“當砌磚工人建造工廠的煙囪時，會以一種確切的平穩有序的方式堆砌磚塊，不會想到這種有序的順序會最終會形成螺旋形的圖案，而這這些螺旋圖案絕非主觀意志締造的。”圖中顯示的是湯普森在《生長和形態》中觀察研究的對象。| 圖片來源：Wikipedia
一個世紀以前，沒有任何工具可以直接測試湯普森提出的想法。但是最近，加州大學聖芭芭拉分校（UCSB）的研究人員Otger Campàs和他的小組破解了這個長久以來的謎團。
他們利用Campàs研發的最先進技術，揭示了胚胎生理構建中驚人的內在機制。這項研究及其使用的技術不僅讓一個古老的假說在現代重現生機，而且為人們研究其他一些對人類健康非常關鍵的問題提供了基礎，比如癌症是如何形成和傳播的，該如何設計和製造器官。
細胞堵塞了會發生什麼？
Otger Campàs是UCSB工程學院的機械工程學教授，他的小組研究的是生物系統是如何通過自組織來建造自然界中那些令人驚歎的結構和形狀的。Campàs說：“簡而言之，我們發現了細胞將胚胎組織塑造為功能性3D形狀的一個基本物理機制。”
細胞通過交換生物化學信號彼此協調，但是它們也會互相擁擠、推搡，以構建我們賴以生存的身體結構，例如眼睛、肺和心臟等等。而且研究結果表明，胚胎塑造其實與玻璃鑄模、3D打印並沒有很大的不同。這正如湯普森憑藉他那令人驚歎的直覺所預料的那樣。
最新的研究成果發表在《自然》期刊上，Campàs和同事揭示出，細胞群以一種受控方式從流體狀態轉換到固態，從而構建出脊椎動物的胚胎，這種方式與將玻璃鑄模成花瓶非常類似。
○ 胚胎髮育過程中，中胚層前驅細胞（MPZ）生長為前體節中胚層（PSM），細胞之間的空隙變小，細胞變得更為擁擠，單個細胞的移動範圍變小（紅色曲折線條表示細胞的運動路徑），從類似流體的狀態轉變為類似固體的狀態，這個過程中發生了堵塞相變。從能量角度來看，細胞運動需要克服的能量壁壘變高，陷入能量勢阱中無法移動。| 圖片來源：Alessandro Mongera, et al.
大多數物體始於流體狀態。從金屬結構到明膠甜點，它們的製作過程都是先將融化的原材料倒入模具中，經過冷卻後得到我們需要的固體形態。Campàs解釋說，與玻璃藝術家在製造玻璃雕塑時要精心地將玻璃融化，再緩慢地將它們重塑成栩栩如生的形態一樣：胚胎中的一些特定區域有更為活躍的細胞，能將組織“融化”成能夠重塑的流體狀態，一旦流動過程完成之後，細胞就會“冷卻”並形成組織的最終形狀。
Campàs說：“我們觀察到的組織從流體狀態到固態的轉變在物理學中被稱為堵塞。堵塞相變是一種非常普遍的現象，當無序系統（如泡沫、乳液、玻璃）中的粒子被強行放置在一起或者冷卻時，就會發生堵塞相變。”
新技術帶來的突破
之前，Campàs和他的小組研發了能夠測量胚胎內細胞間的相互作用力，並在構建組織和器官時向細胞施加微弱的力的技術，這些技術使得最新的發現成為可能。
斑馬魚是研究人員鍾愛的實驗對象，因為斑馬魚的胚胎具有光學透明度，而且生長過程類似於人類胚胎。在新的研究中，他們通過使用斑馬魚胚胎，將鐵磁性流體制造成微小的液滴，然後放置到正在生長的組織細胞之間。周圍細胞的推拉會導致球形液滴變形，研究人員可以由此觀察細胞施加給彼此的作用力。此外，通過讓這些液滴具有磁性，他們可以向周圍細胞施加微弱的壓力，來觀察組織會如何反應。
○ 斑馬魚胚胎組織顯示細胞邊界（藍綠色：細胞膜），和一個用來探測組織結構的磁性液滴（黃色：磁性液滴）。| 圖片來源：Alessandro Mongera
這篇文章的第一作者Alessandro Mongera說：“因為克服了向極小的、正在發育的胚胎中插入微型探針這個挑戰，我們測到了之前無法測量的物理量。”
○ （上）磁性液滴邊界的曲率可以通過測量繪製出來，並與細胞放大圖結合起來。圖中的白色箭頭指向的是磁性液滴周圍細胞與細胞接觸的位置。可以看到，磁性液滴曲率的大小與細胞之間距離的大小保持一致。（下）磁性液滴從沒有施加外部磁場（OFF）到施加了外部磁場（ON）的轉變。可以看到液滴周圍的細胞（標記為彩色）會彼此協調、重新排列，形成更加接近固體的狀態。| 圖片來源：Alessandro Mongera, et al.
Campàs說：“斑馬魚像其他脊椎動物一樣，需要從一大堆不具形狀的細胞開始，將身體轉變成細長的形狀，頭在一端，尾巴在另一端。”在這一過程背後的細胞的物理重組過程一直是一個謎。令人驚喜的是，如今研究人員發現，這些細胞群製造組織的過程在物理上類似於泡沫，它們在胚胎髮育過程中發生堵塞，從而“凍結”組織結構並確定其形狀。
○ 追蹤胚胎細胞從MPZ轉變到PSM的過程可以發現，細胞移動性降低，細胞間的接觸相應變少，就好像被禁閉起來一樣，而近鄰細胞之間的交換作用是形成流體狀態的必要因素。| 圖片來源：Alessandro Mongera, et al.
對於癌症研究的意義
新的論文還提供了一個新的出發點，Campàs小組的研究人員可以由此開始處理胚胎髮育以及相關領域的其他過程，比如說，腫瘤是如何物理性侵入周圍組織的，如何以特定的3D形狀製造器官。
Mongera解釋說：“癌症的標誌之一是兩種不同組織結構之間的轉變。這種轉變原則上可被解釋為組織從類似固態到類似流體態的反常轉換。目前的研究可以幫助闡明引發這一轉變的機制，並突顯一些潛在的藥物靶點以阻礙這一機制。”
http://www.news.ucsb.edu/2018/019167/careful-you-are-made-glass
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0479-2
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