太平天國、天地會等會黨起義反清，以及湘軍與太平軍展開激烈戰鬥，這個歷史大事件與郴州密切相關。據傳，天地會首領、郴人朱九濤活動於湘粵，聯絡花縣洪秀全等人，密謀推翻清王朝，洪秀全曾向朱九濤求教，故曾有朱九濤是洪秀全的老師一說。咸豐元年（1851），朱九濤在衡州、郴州起義，自稱”太平王。”
另一個湘南天地會堂主、興寧縣人焦亮，在洪秀全起義時投奔洪，上書軍事策略，建議先入湖南，天地會與之配合。洪秀全留下他作顧問。焦亮之妻許月桂及其弟焦玉晶在湘南配合起義。但焦亮發現太平天國弊病，屢次直言勸諫洪秀全，終於觸怒洪一班兄弟，並將他下獄。太平軍廣西突圍時，焦亮被清軍逮捕押赴京城處死。洪秀全奪取南京後，封他為”愍王”。1852年太平軍突入湘南，與採納焦亮的策略不無關聯。特別是在廣西全州的蓑衣渡一役後，太平軍能作戰的只剩五六千人，而屯兵郴州休整一個多月，獲得了給養，還擴軍3萬人。這成為太平軍的轉折點，尤其是將礦工組成”土營（工兵）”，在攻打長沙、南昌、安慶、蕪湖、南京的戰鬥中，挖地道炸城牆，為奪取江南半壁江山，建立太平天國，發揮了巨大作用。
但太平軍在郴州卻焚學宮文廟，毀孔孟牌位，搗蘇仙觀、成仙觀、壽佛殿、濂溪祠、景賢祠、何公書院等道觀、佛寺、祭祠、書院，摧”天下第十八福地”穹碑、劉相第、尚書坊等，破壞文化甚烈。這為湘軍創立者曾國藩興兵討伐提供了證據，他在《討粵匪檄》中指斥：”粵匪竊外夷之緒，崇天主之教，自其偽君偽相。”說洪秀全等弄個”拜上帝會”，欺騙普通信眾、百姓，卻自封偽”天王”，”自處於安富尊榮”。
曾國藩重點舉太平軍破壞郴州文廟的例子，憤怒譴責洪秀全等：”李自成至曲阜，不犯聖廟；張獻忠至梓潼，亦祭文昌。粵匪焚郴州之學宮，毀宣聖之木主，十哲兩廡，狼藉滿地。嗣是所過郡縣，先毀廟宇，即忠臣義士，如關帝、嶽王之凜凜，亦皆汙其宮室殘其身首；以至佛寺、道院、城隍、社壇，無廟不焚，無象不滅；斯又鬼神所並憤怒，欲雪此憾於冥冥之中者也。”《湘軍志》指出：”郴為天下上游；……咸豐初元，巨寇洪秀全自全州出永、郴，圍省城，掠舟洞庭，遂連破各省，天下莫能當。”
而太平天國後期內部分裂，翼王石達開率10萬人馬離天京（南京）”遠征”。大軍過郴，本擬北上進攻衡州、長沙夾攻湘軍，卻在桂陽州受阻於桂陽籍湘軍將領陳士傑率領的民團。春陵江上的七拱橋一戰，竟將10萬太平軍拱開，使其改變方向西去貴州、四川，導致兵敗大渡河。而困守天京的洪秀全失去最可靠的助手和最具戰鬥力的軍團，無力迴天，太平天國從此日漸衰落。真是成也郴州，敗也郴州。
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