結果：
在本研究中，共有1474例肺癌患者參與了ALK融合基因檢測。在1387例NSCLC樣本中，共有71例患者攜帶ALK融合基因，ALK重排的總體發生率為5.1％ (71/1387)。而在其餘54例SCLC或33例宮頸、乳腺和甲狀腺癌伴有肺轉移的患者中未發現ALK基因融合。
NSCLC患者的臨床病理學特徵如表1所示，所有NSCLC患者的中位年齡為59歲 (範圍23-89歲)。相比於未發生ALK重排的患者，ALK重排更傾向於發生在確診時年齡較小的患者 (中位年齡48歲vs 60歲; P< 0.001)。與男性患者相比，女性肺癌患者發生ALK融合基因的風險更高 (7.2％ vs 3.9％; P= 0.007)。從不吸菸者比吸菸者更容易罹患ALK重排 (6.9％ vs 3.0％; P= 0.001)。71例攜帶ALK融合基因的NSCLC病例中有68例為腺癌，2例為鱗狀細胞癌，1例為類癌。腺癌和肺腺癌患者攜帶ALK重排的幾率分別為6.2％和1.0％ (P<0.001)。確診時處於晚期的NSCLC患者 (IIIB-IV期) 與I-IIIA期患者相比，ALK重排的發生率顯著更高 (6.4％vs 3.2％; P= 0.009)。沒有EGFR突變的患者比攜帶EGFR突變的患者更容易發生ALK重排 (7.2％vs 1.2％; P<0.001)。就診斷方式而言，經皮穿刺活檢方法和手術活檢在ALK重排陽性率方面並無明顯差異 (P= 0.287)。在71例ALK重排病例中，共有6例 (8.5％) 患者共同存在EGFR和ALK變異。
在具有ALK易位的NSCLC患者中，Variant 1, 2和3型的分佈分別為39.4％ (28/71)，32.4％(23/71) 和15.5％ (11/71)。 每種ALK融合的亞型如表2所示，EML4基因是最主要的ALK融合伴侶基因，發生率為94.4％ (67/71)。而非EML4伴侶的發生率為5.6％ (4/71)：3例為KIF5B-ALK融合，剩餘1例為DCTN-ALK融合。此外，根據兩種PCR檢測方法，2例患者攜帶2種ALK融合亞型：1例併發Variant 1和9融合，結果如圖2A所示；另外1例患者同時具有Variant 3和2融合，結果如圖2B所示。
表2
圖2
將所有15種ALK陽性PCR產物成功克隆到載體中用於序列複雜性分析，詳細結果可見於表3。在15個非選擇性EML4-ALK陽性產物的病例中，存在Variant 1和3的2個病例 (13.3％) 表現出三種融合亞型的共存。在Variant 1的一種情況下，ALK的20外顯子可以與EML4的13外顯子(E13; A20) 融合，檢測到兩種新的在Variant 1亞型。一個亞型是ALK的20外顯子與EML4的13外顯子融合 (E13del63; A20)，結果如圖3A所示。另一個亞型是EML4的12外顯子的一部分首先與EML4的7外顯子的一部分連接在一起，然後，EML4的13外顯子與ALK的20外顯子融合 (E7E12E13; A20)，結果如圖3B所示。在Variant 3的一個病例中 (報告的Variant 3a [E6; A20]和3b [E6ins33; A20]除外)，第三個新亞型是EML4的6外顯子和3外顯子首先連接在一起，然後，EML4的6外顯子與ALK的20外顯子融合 (E3E6; A20)，結果如圖3C所示。所有新型亞型的百分比不超過一個樣品中所有變體的10％。
此外，在6例Variant 3型患者中，Variant 3a和3b總是同時存在的，並且Variant 3a的百分比與Variant 3b的百分比高度一致。而在3例Variant 2型患者中，並未發現有新的亞型。
表3
圖3
點評：
儘管攜帶ALK融合基因的個體可以從ALK TKI治療中獲益，目前仍然存在不同患者對ALK TKI治療的反應以及持續時間差異顯著的治療現狀。不同亞型的ALK融合患者對於不同的ALK TKI治療的臨床反應是否存在差異也亟需進一步研究證實。本研究通過對大樣本的肺癌患者分析發現，ALK重排更容易發生在年輕、女性、不吸菸、腺癌、疾病晚期和未發生EGFR突變的患者。新的ALK變異類型的識別、EGFR突變和ALK融合的共存、ALK變異類型以及亞型的共存都揭示了ALK融合的多樣性和序列複雜性。期待在未來的研究中，可以根據ALK融合亞型進行細分以指導ALK陽性患者的臨床診療，真正給患者帶來生存獲益。
參考文獻
Clinical characteristics and sequence complexity of anaplastic lymphoma kinase gene fusions in Chinese lung cancer patients.
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