整理：腫瘤資訊
2018年8月30日，由廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫院的吳一龍教授牽頭的一項克服靶向耐藥的全球研究在線首發於國際著名雜誌《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）。這是一項針對c-Met異常的新型耐藥機制的治療方法，有望成為新的標準治療模式。【腫瘤資訊】特別採訪到吳一龍教授，為我們詳細剖析這一新型耐藥治療模式開發歷程中的感悟與思考。
吳一龍教授、博士生導師
腫瘤學教授，博士生導師，IASLC傑出科學獎獲得者
廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長
廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任
吳階平基金會腫瘤醫學部會長
中國臨床腫瘤學會(CSCO)前任理事長
中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員
廣東省臨床試驗協會（GACT）會長
中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席
國際肺癌研究會(IASLC)理事會(BOD)核心成員，國際分期委員會前委員
歐洲腫瘤學會（ESMO）中國區總代表
克服耐藥新突變的治療模式：EGFR TKI聯合c-Met抑制劑
吳一龍教授：最近，我們與瑞士諾華公司聯手開展的臨床試驗，於美國東部時間8月29日在《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）在線發表。該研究最大的亮點是闡明瞭EGFR突變患者的第二種耐藥機制，並利用這一耐藥機制建立一種新的治療模式。這種新的治療模式是繼續沿用原來的TKI（吉非替尼），同時加上一款新的TKI——卡馬替尼（又稱INC280，是一款C-Met抑制劑）。這一聯合模式讓患者得到更好的生存，其中c-Met擴增的拷貝數大於6的患者有效率可達47%，中位無進展生存期（PFS）可達5.6個月，遠遠超過傳統化療方案的療效，因此這一治療模式有望成為新的標準治療模式。
卡馬替尼的主要抑制能力是對c—Met的抑制。我們發現，c—Met這一通路有很多異常，包括蛋白的過度表達、基因的擴增和c—Met基因的跳躍突變（非常罕見，發生率不到1%）。根據當前的研究結果，INC280對這三種異常都有顯著作用，其中效果最好是基因的跳躍突變，但是這一類型的病例數非常少（不到1%）；其次是基因擴增，對於拷貝數在6以上的療效較好；而效果較差的是對蛋白的過度表達，只有37%的有效率。因此，如果出現這幾種類型的異常又尚無其他有效治療，可以考慮選擇c—Met抑制劑。
EGFR TKI的“再挑戰”不能盲目進行
吳一龍教授：所謂的“再挑戰”是根據臨床實踐總結出來的經驗。但實際上，如今我們更加清楚這一分子機制的改變，我認為患者在使用TKI較長的時間後，其基因譜可能已經發生一定的改變。而這種基因的改變會呈現出不同的表現，如T790突變或T790缺失、c—Met擴增或c—Met缺失，未來我們不能單純盲目地進行“再挑戰”，而是應該進行重新活檢，根據基因譜的改變來選擇最好的治療策略。
c-Met擴增的檢測：NGS檢測或能取代FISH技術
吳一龍教授：FISH（免疫熒光原位雜交）技術是大家較為常用的方法，但是步驟繁瑣，病理診斷上有很多主觀判斷。因此，我們如今正在探索是否能使用NGS（二代測序）技術進行診斷，但現在仍需要更多的臨床證據來證明NGS的檢測結果與FISH之間的關係,只有把兩者的關係搞清楚才有可能用NGS檢測取代FISH技術。
吳一龍教授：疾病的進展（PD）主要是指臨床上的進展，表現在兩方面，一是在影像學上腫瘤增大超過25%，即定義為進展；二是如果腫瘤增大未超過25%，但患者出現了更多的症狀，也定義為臨床的進展。只有在臨床進展的基礎上，我們才會檢測患者的分子表型。如果發現T790M則採用第三代TKI奧西替尼，如果出現c—Met擴增，則必須採用c—Met抑制劑。
如今，很多臨床研究的結果已經公佈，但是藥物的上市還受到一定的限制。非常遺憾的是，卡馬替尼仍未上市，現在我們只能鼓勵患者參加臨床試驗，包括卡馬替尼和一些國產c—Met抑制劑。另外，市面上可以買到的另一個藥物是克唑替尼，對c—Met也有一定的抑制作用，但至今仍沒有真正的數據來證明克唑替尼對c—Met的作用如何。因此，在藥物仍未上市的情況下，我更鼓勵患者來參加臨床試驗。
備註：卡馬替尼尚未獲批。
MCC批號ZYK18081538 有效期2019-08-30，過期資料，視同作廢
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