腫瘤免疫療法
免疫治療是熱點，雖然沒有幾年，但是已經有了幾種不同的療法。
腫瘤免疫治療已經成為繼手術治療、放射治療和化療藥物治療之後的第四大腫瘤治療療法，也是目前最熱門的腫瘤治療手段。免疫治療完全顛覆了人們以往對於腫瘤治療的觀念，從原先的依靠外界方式殺死腫瘤，到依靠自身免疫系統殺死腫瘤。
目前腫瘤免疫治療主要包括免疫疫苗、免疫檢查點抑制劑治療、過繼性免疫細胞治療、細胞因子治療等，其中免疫檢查點抑制劑治療以其顯著的臨床療效而備受矚目，因此今天小編對免疫檢查點抑制劑治療作一彙總，詳細介紹下CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑在臨床研究中的進展。
腫瘤免疫治療可以分為主動免疫治療和被動免疫治療。主動免疫治療主要包括治療性腫瘤疫苗，被動免疫治療包括抗體藥物治療、過繼性免疫細胞治療、細胞因子治療等。
什麼是免疫檢查點
免疫檢查點本是人體免疫系統中起保護作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細胞過度激活導致的炎症損傷等。免疫檢查點抑制劑治療通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環境中的免疫剎車，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的作用，這也使其成為對抗腫瘤的新武器。
CTLA-4受體及其抑制劑
細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4( cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4,CTLA-4 /CD152) , 主要表達在活化的T細胞或自然殺傷(NK)細胞中，是T細胞上經活化誘導的同源二聚體糖蛋白受體，可以與抗原呈遞細胞表面的B7-1( CD80) /B7-2( CD86)配體發生相互作用。當與CD80 /CD86結合後, CTLA-4 可以負向調節T細胞的活化，導致T細胞應答的下調。因此，阻斷 CTLA-4 可以重新激活T細胞的免疫反應起到抗腫瘤的作用。目前主要的CTLA-4抑制劑有Ipilimumab（伊匹單抗）、Tremelimumab等，其中Ipilimumab是最早獲得FDA批准並用於臨床的免疫檢查點抑制劑。
lpilimumab
Ipilimumab是一種能夠有效阻滯CTLA-4與其配體結合的完全人源化的 IgG1單克隆抗體。早期的臨床試驗表明 Ipilimumab 對晚期癌症患者具有較好的耐受性和療效。在一項I期臨床試驗中，14例轉移性黑色素瘤患者聯合使用Ipilimumab( 給藥劑量3 mg/kg,3周1次)和糖蛋白100 (gp100) 肽類疫苗, 其中3例有效 (包括2例完全緩解)，6例出現了3-4級免疫相關的不良反應 ( immune-related adverse events, irAEs)。這些不良反應包括皮炎、小腸結腸炎、肝炎和垂體炎等。根據 III 期隨機對照試驗中獲得的生存結果，美國FDA最終於 2011 年批准Ipilimumab用於治療轉移性黑色素瘤。使用 CTLA-4 抑制劑的患者約 10%出現3-4級的腹瀉/結腸炎，而使用PD-1抑制劑的患者出現上述不良反應的發生率較低，僅1% ~ 2%。
Tremelimumab
Tremelimumab 是一種阻滯CTLA-4與配體結合的人IgG2單克隆抗體。早期臨床試驗結果顯示Tremelimumab單藥治療的有效率為2% ~17%，常見的不良反應有皮膚紅疹、腹瀉和內分泌異常。在一項對比晚期黑色素瘤患者接受 Tremelimumab 與化療療效差異的III期臨床試驗中, 研究發現兩組的客觀緩解率 (objective response rate,ORR) 或OS無明顯差異 (10. 7% vs 9. 8% ,12. 6 vs 10. 7個月)，但是Tremelimumab 組的緩解持續時間較長(35. 8 vs 13. 7個月)。由於與 Ipilimumab 相比，Tremelimumab的療效並未十分顯著，故目前尚未獲得美國FDA 批准用於臨床。
PD-1受體及其抑制劑
程序性死亡受體-1 ( programmed cell death protein-1,PD-1 /CD279) 是一種單體糖蛋白,在T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞中都有表達，但主要在腫瘤組織中表達。與其相結合的配體有PD-L1和PD-L2,而研究顯示PD-1只有與PD-L1結合才會對T細胞產生明顯的抑制效應。目前，PD-1抑制劑主要有Nivolumab（納武單抗）、Pembrolizumab（派姆單抗）、Pidilizumab( CT-011) 等，其中 Nivolumab 以其在多種類型腫瘤中顯著的臨床療效而成為繼Ipilimumab後最受矚目的免疫檢查點抑制劑。
Nivolumab
Nivolumab是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體。在一項 III 期臨床試驗 ( CheckMate 037)中，405例之前接受過Ipilimumab 和/或BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者按 2∶1 隨機分成兩組，分別接受Nivolumab (272例)和化療藥物 (133例)治療。兩組的ORR分別為31. 7%、10. 6%。與化療組相比，Nivolumab組中患者出現 3-4 級與藥物相關的不良反應的發生率較低（9% vs 31%），其常見的不良反應有疲勞、瘙癢和腹瀉。
Pembrolizumab
Pembrolizumab( MK-3475或Lambrolizumab) 是一種抑制PD-1的人源化 IgG-4k單克隆抗體。基於I期臨床試驗以及隨後擴大隊列的臨床研究結果，美國FDA於2014年批准 Pembrolizumab 用於治療晚期黑色素瘤。在晚期非小細胞肺癌的臨床試驗KEYNOTE-001中，495例患者接受 Pembrolizumab 治療，所有患者的ORR為18%，中位緩解持續時間、中位PFS、中位OS分別為 12. 5、3. 7、12. 0 個月。該研究還發現在腫瘤細胞PD-L1表達50%以上的患者中,ORR達41%。
PD-L1受體及其抑制劑
PD-L1 在許多腫瘤中都存在高表達，包括腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞。通過與活化T細胞上表達的受體 PD-1和 B7-1 的相互作用，PD-L1可以傳遞抑制信號導致 T 細胞的失活或者無功能性。雖然目前對 PD-L1 的臨床研究還處於初期，但其對晚期癌症廣泛的治療作用和較低的毒性已有所展露，相關的臨床證據將從今後的II/III 期臨床試驗中得到更好的顯現。
LAG3
淋巴細胞活化基因 3( Lymphocyte activation gene 3,LAG-3 /CD223) 是一種在活化的T 細胞、NK 細胞、B細胞和漿細胞樣樹突細胞中表達的免疫檢查點分子。目前 LAG-3 唯一已知的配體為II類MHC。早期的研究發現在 CD4 + T調節細胞中，LAG-3會出現選擇性上調。LAG-3 在體外可以影響 T 調節細胞的功能，最新的研究也表明LAG-3抑制劑 (或者基因敲除) 會影響T細胞的功能。此外，在慢性感染模型中存在 LAG-3 和 PD-1 的共表達，另外在卵巢癌和黑色素瘤患者中也發現大量抗原特異性CD8 T細胞共表達LAG-3和PD-1。
TIM-3
T 細胞免疫球蛋白和粘蛋白-3( T cell immunoglobulin and mucin-3,TIM-3) 是一種表達在人活化的T細胞、NK細胞和單核細胞中的一種免疫檢查點分子。有證據支持 Tim-3 作為下調效應Th1 /Tc1細胞反應的抑制分子。其通過與配體Galectin-9 結合誘導Th1細胞凋亡。人TIM-3抑制劑目前尚未進入臨床，但已處於研發階段。
目前除 CTLA-4、PD-1、PD-L1 外，新的免疫檢查點如 LAG3、TIM-3、VISTA、A2aR、CD160 等的研究也在不斷的進行中。而在臨床上，當前免疫檢查點抑制劑遇到的主要困境是總體緩解率相對較低，因此尋找有意義的指示療效的生物標誌物顯得尤為重要。
美中嘉和談腫瘤
張健醫生胸外時空
1.CAR-T療法僅對血癌有效，價格高達50萬美金，簡單的說就是，患者的T細胞在體外擴增，然後掛一個蛋白繼而回輸。
2.目前熱炒的PD-1，即免疫檢查點抑制劑，有效率偏低，不具備抗癌廣譜性。
3.Yivyka，中文名依維卡，自體免疫激活療法，具備抗腫瘤廣譜性，針對各種實體瘤，作用機理是：激發人體細胞免疫，擴增巨噬細胞、T細胞來殺滅癌細胞，並能調控NK細胞，有效改變腫瘤微環境。
