▲ 艾利森與本庶佑
壹
癌症免疫療法獲諾獎
2018年10月1日，
美國科學家艾利森和日本科學家本庶佑，
因在癌症免疫療法上作出了重大貢獻，
獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
“癌症免疫療法”是什麼東東，
竟然可以獲得諾貝爾獎？
今天，我就想談談這個事情。
談這個事情之前，
我先介紹一個人——李治中。
李治中是誰？
美國杜克大學癌症生物學博士，
北京大學客座教授，
諾華製藥公司癌症新藥開發部實驗室負責人。
他還有一個身份——癌症科普作家。
可以這麼說，
他是我見過最好的癌症科普作家。
關於癌症，他寫過很多經典科普，
今天，我們擷取一二，
來幫助大家理解“癌症免疫療法”，
以及“你不得不知的10個癌症常識”。
▲ 李治中
貳
癌症常識1：什麼是癌症？
我們常常把腫瘤與癌症混為一談,
認為腫瘤就是癌症、癌症就是腫瘤，
其實兩者有很大的不同。
我們來看看李治中是怎麼說的：
腫瘤的關鍵詞是“固體”，
癌症的屬性是“惡性”，
所以惡性固體腫瘤就是癌症，
血液癌症不是腫瘤，
良性腫瘤不是癌症。
用數學公式來表示就是：
癌症=惡性腫瘤+血癌
腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤
良性癌症=說錯了
▲ 癌症發病率排名前二十的國家
叄
癌症常識2：是什麼導致了癌症？
李治中在演講時提過一個問題：
你認為中國癌症發病率在全球排名多少位？
他給出了四個答案：
A：1—10 B：11—30
C：31—50 D：50以上
大部分聽眾選擇了——A。
但正確答案其實是——D。
更讓人萬萬想不到的是，
排名前二十的國家，
竟然大部分都是歐美國家。
像中國、印度這樣的國家，
癌症發病率排名竟然都在50開外。
怎麼會這樣呢？
我們從癌症發生的原因說起。
人為什麼會得癌症？
答案是——基因突變。
李治中這樣說：
“我們體內大概有兩萬多個基因，
和癌症直接相關的大概有100多個，
這些基因中突變一個或幾個，
癌症發生的概率就非常高。”
李治中總結了一個公式：
癌症發生概率（p）＝細胞分裂次數（a）×每次分裂產生突變數目（b）×突變基因是致癌基因概率(c)。
在這個公式中，
c對每個人都是一樣的，
關鍵在於a和b。
也就是說，
細胞分裂的次數越多，就越可能引發基因突變。
每次分裂的數目越多，就越可能引發基因突變。
▲ 無論男女，當超過55歲後，癌症發病率就呈指數性地上升
引發基因突變的因素有很多。
比如物理致癌，例如紫外線。
比如化學致癌，例如砷汙染。
比如生物致癌，例如病毒感染。
但最普遍最常見的因素是——老齡化。
為什麼癌症發病率排名前二十的國家多是歐美髮達國家？
因為他們壽命長。
根據李治中總結的公式可知：
一是壽命越長，
細胞需要分裂更新的次數就越多。
細胞分裂的次數越多，
基因突變的概率就越大。
二是壽命越長，
人體器官受到損傷的次數就越多。
器官受損次數越多，
細胞需要分裂修復的次數就越多。
細胞分裂的次數越多，
基因突變的概率就越大。
也就是說，
癌症是個不折不扣的“富貴病”，
多數癌症都是“富人癌”。
中國近年各類癌症發病率都在提高，
就是因為經濟等各種條件越來越好，
我們的壽命越來越長。
肆
癌症常識3：癌症是怎樣致命的？
癌症是怎麼要人命的？
李治中教授是這樣說的：
“沒有確定答案。
但是大致說起來，
往往和器官衰竭有關，
或是某一器官衰竭，
或是系統性衰竭。
腫瘤，不論是否惡性是否轉移，
過度生長都會壓迫關鍵器官，
比如腦瘤會壓迫重要神經導致死亡。
比如肺癌生長會填充肺部空間，
導致肺部氧氣交換能力大大降低，
最後讓肺功能衰竭而亡……”
癌症如果轉移出去，
那危險性就更大了。
“轉移的地方往往是很重要的地方，
比如腦、肺、骨、肝，
這些器官實在是太重要了，
所以做手術時往往很保守。
比如乳腺癌若轉移到肺部或腦部，
因為不能把肺或大腦全部摘除了。”
癌症之所以會要人性命，
就是讓人的器官衰竭或系統衰竭了。
伍
癌症常識4：關於癌症的三大謠言
李治中講過癌症的三大謠言。
第一個——純天然無公害。
“很多人都覺得天然的東西好，
而人工的東西都不好。
但其實並不一定是這樣。
舉一個例子，
很多人都不知道馬兜鈴酸是什麼，
其實它是一種化合物。
它是怎麼被發現的呢？
是一名女性莫名奇妙出現了急性腎衰竭，
一問才發現她在吃一種中草藥減肥，
而這種中草藥就含有馬兜鈴酸。
這種馬兜鈴酸，
能夠直接刺激基因突變。
在現有已知化合物裡，
馬兜鈴酸是最能引起基因突變的物質之一。
中國乙肝病毒攜帶者特別多，
很多人為了保肝，
就去吃一些中草藥，
結果這個中草藥正好含有馬兜鈴酸，
於是保肝反而成了傷肝。
最近一些研究發現，
中國很大部分肝癌患者，
都攜帶著這樣的馬兜鈴酸突變。”
所以，少信一點“吃什麼食物可防癌”。
“前段時間，一個90後演員得了淋巴瘤。
效果是很不錯的。
但她聽信了周圍人的謠傳，
而是去求山東農村一個老神醫。
老神醫用火罐、針灸幫她治癌，
結果，她很快就不行了。
最遺憾的是什麼呢？
她不是死於癌症，
而是死於拔火罐和針灸時造成的嚴重感染。
她得了淋巴癌以後，
體內的免疫系統已經很弱了，
結果拔火罐造成毛細血管破裂，
血管破裂後極容易被感染。
手都是黑的，非常痛苦。”
所以，不要盲目相信什麼神醫。
第三個——酸性體質致癌。
“正常的血液PH值是7.35到7.45。
於是有人會告訴你，
你從健康到亞健康就是酸了，
到疾病到死亡就是酸+、酸++，
越酸就死得越快。
你要是不信，我給你PH值試紙，
你連續三天早上起來測自己唾液，
如果低於7的話，你就是酸性體質。
你一測，就上當了。
因為唾液正常的PH值是6.8到7.1，
所以你只要測，就一定是酸性體質。
很多人測完以後就嚇傻了，
於是就趕緊去買排酸產品……”
酸性體質是個很奇葩的理論，
咱們中醫沒有這個理論，
西醫也沒有這個理論，
那為什麼它會出現呢？
你懂的——騙子的發明。
所以，不要相信什麼酸性致癌。
如果血液真的酸了，
你人早就掛了，
根本輪不到得癌。
想騙你的錢才是真的。
▲ 五大“窮人癌”
陸
癌症常識5：吃出來的“窮人癌”
請先看看上面這張圖。
這是世衛組織的“世界癌症報告”。
在最後一項“所有癌症”一欄，
我們可以看到“每10萬人癌症發病率”，
發達國家是“525.6”,
發展中國家是“298.3”，
幾乎相差了一倍。
所以說，多數癌症其實是“富人癌”。
但也有一些例外，
請看紅線框起來的部分，
這五種癌症，
發展中國家的發病率遠高於發達國家，
所以這五種癌被稱為“窮人癌”。
中國這五類癌症發病率非常高，
貢獻了全球近一半的“窮人癌”病人。
為什麼呢？
因為窮人癌是一種生活方式病。
用李治中教授的話說就是：
“主要原因有兩個，
一個是飲食生活習慣，
一個是病毒細菌感染。”
“比如胃癌。
中國胃癌病人為什麼這麼多？
因為中國沒有實行分餐制。
大家的筷子、勺子，
都在菜裡湯裡攪來攪去，
幽門螺桿菌就通過‘口口’相傳了。
而幽門螺桿菌的感染，
會提高3—12倍胃癌發病率。
中國70%以上的成年人都攜帶幽門螺旋桿菌，
這在歐美是非常少見的，
所以咱們胃癌發病率很高。”
“比如肺癌。
肺癌現在是中國第一大殺手。
中國只佔世界1/5的人口，
但1/3的肺癌患者都在中國，
為什麼呢？
因為全球1/3的吸菸人口在中國。”
吸菸會導致肺部受損，
受損次數越多，
細胞分裂修復的次數就越多，
產生基本突變的概率就越大。
“比如食道癌，
中國為什麼有這麼多食道癌患者？
因為中國人有個惡習，叫趁熱喝。
就是不管怎麼樣都要趁熱喝，
這是一個非常糟糕的習慣。”
溫度過高的食物，
會燙傷食道黏膜。
細胞分裂修復黏膜的次數越多，
就容易引發基因突變。
現在世衛組織已經把65度以上的飲品定義為致癌物了。
所以，我們一定要注意改善生活方式。
柒
癌症常識6：預防是上策
上面這張圖，
是美國80年來的肺癌死亡率曲線圖。
從1920年到1980年，
美國癌症死亡率是一條陡峭的上升曲線。
可是1980年之後，
美國癌症死亡率變成了一條陡峭的下降曲線。
發生了什麼？
是美國人身體素質變好了，
還是美國治癌技術大幅提高了？
都不是。
李治中教授說——因為美國推出了禁菸法令。
“抽菸的人大幅減少了。”
再舉一個例子。
鼻咽癌這種癌症，
在廣東周邊發病率奇高。
這是為什麼呢？
李治中教授是這樣解釋的：
“鹹魚和其它醃製食物是重要誘因，
而這些都是廣東附近的家常菜。
吃鹹魚容易感染EBV病毒。
不是說感染EBV病毒就會導致鼻咽癌，
但幾乎所有鼻咽癌細胞都被EBV感染過。
華南地區的人移民到美國等地之後，
其後代鼻咽癌發生率就開始顯著下降。”
為什麼要舉這兩個例子呢？
其實就是想推廣李治中教授的那句話——預防是上策，篩查是中策，治療是下策。
很多癌症、特別是窮人癌，
其實是可以預防的——
不抽菸不喝酒，
少吃辛辣食物，
少吃滾燙食物，
少吃過鹹食物，
少吃醃製食物，
多補膳食纖維，
遠離環境汙染，
堅持鍛鍊身體。
李治中說：現在50%的癌症都是可以預防，可以避免的。
捌
癌症常識7：篩查是中策
為什麼篩查這麼重要呢？
李治中教授是這樣講的：
“癌症發現得早的話，通常都是不致命的。”
舉一個例子。
以前，美國結直腸癌發病率非常高，
但最近二三十年，
其結直腸癌發病率及死亡率都大幅下降了。
這是為什麼呢？
李治中說：“最重要的一個原因就是美國普及了篩查。”
美國推出了免費腸鏡篩查政策，
讓50到75歲的人，
為什麼腸鏡篩查這麼有效呢？
李治中教授這樣說：
“因為癌症的發生一般需要多年時間醞釀，
如果你能在這個醞釀時間內提前發現它，
它就是一個良性的腫瘤，
切掉以後就治癒了。”
關於癌症篩查這一塊，
中國政府的推廣做得很不夠，
大部分中國人也沒有這個意識。
這幾年，很多醫療機構開始推廣一滴血查所有癌症，
關於“一滴血查癌症”，
李治中教授是這樣說的：
“一滴血查所有癌症，
不能說它完全虛假，
但至少是過度宣傳。
在絕大多數情況下，
一種篩查方式針對的就是一種癌症類型。”
玖
第一次革命發生在人類知道癌細胞會“失控生長”後，
於是發明了三大醫療手段——手術+化療+放療。
手術，就是切掉已經感染癌細胞的壞組織。
化療，就是全身治療：用化學藥物追殺全身的癌細胞，抑制癌細胞的擴散。
放療，就是局部治療：用高能量射線集中攻擊病灶區，殺死癌細胞，縮小腫瘤。
這三大手段一般合併使用。
相互配合，才能發揮最大威力。
但現在有一種說法：
“放療化療會讓人死得更快，
大部分歐美醫生得了癌症後，
都會拒絕放療化療。”
真的是這樣嗎？
▲ 哈佛大學的調查
李治中去找了哈佛大學的一個調查：
“這是哈佛大學前些年做的一個調查，
我相信現在做具體數字會有變化。
但無論如何，結論是清楚的：
是否接受化療，主要看癌症類型。
包括髮病部位，是幾期，
患者是什麼身體狀況，等等。
值得一提的是，
沒有任何一位醫生會選擇‘無論什麼時候都拒絕化療’。”
這說明了什麼？
說明放療化療對治療某些階段的癌症還是很有效的。
“從現在5年存活率（美國）來看，
睪丸癌是98%，
霍奇金淋巴癌85%，
兒童急淋白血病85%。
對於這些病人來說，
很多時候，僅僅靠化療，
病人就可以存活超過20年，
其實已經可以算是治癒了。
網上一些謠言為了博取眼球，
把化療說得一無是處，
完全是睜眼說瞎話，
耽誤了很多可以被化療拯救的生命。”
但放療化療很多時候也無能為力。
為什麼呢？
因為放療化療採取的是無差別攻擊，
就是在殺傷殺死癌細胞的同時，
也會殺傷殺死正常細胞。
人在化療時為什麼會掉頭髮，
就是因為毛囊細胞被殺死了。
李治中教授是這樣講的：
“化療藥物的死穴是，
不能區分惡性細胞和正常細胞，
因此它在殺死癌細胞的同時，
也會殺死大量正常分類細胞，
對免疫系統、造血系統、消化系統等造成不可逆傷害，乃至死亡。”
一般情況下，
癌細胞修復能力沒有正常細胞強，
可以給予正常細胞足夠的恢復時間，
同時永久性的殺死癌細胞。
比如癌細胞產生了耐藥性。
“癌細胞受放化療干預後，
可能會變得對放化療不敏感，
也就是放化療不能有效殺死它們了，
這時候如果繼續維持治療或加大治療劑量，
會對人體造成不可逆的損害，甚至死亡。”
這就是放療化療的侷限。
拾
癌症常識9：靶向療法，第二次治癌革命
既然放療化療“智商”低，
會不加選擇地殺死癌細胞和正常細胞，
只殺癌細胞而不殺正常細胞？
上世紀六七十年代，
當人類發現癌症是“基因突變”導致之後，
科學家就開始了探索，
欲開發特異的藥物來抑制致癌基因。
“這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。”
這就是我們現在說的——靶向療法。
今年最火的電影，
應該是《我不是藥神》了。
這部電影講了一種治療慢粒白血病的神藥——格列衛。
如果堅持吃這種藥，
慢粒白血病患者可以存活很多年。
“格列衛”神藥是怎麼誕生的？
上世紀五六十年代，
醫學界普遍認為——癌症是病毒引起的。
但學者諾威和亨格福德有點離經叛道，
覺得“不一定是病毒引發了癌症”，
於是他倆開始關注慢粒白血病人，
希望可以找到“不一樣的證據”。
經過幾年觀察，他倆終於找到了引發慢粒白血病的罪魁——22號染色體變短了。
22號染色體為什麼會變短呢？
他倆花了十年也沒找到原因。
直到1972年，美國遺傳學家珍妮特才找到了根源：
因為22號染色體與9號染色體發生了交換，
融合形成了一個新基因。
這個新基因導致酪氨酸蛋白激酶過度活化，
從而引起了細胞的失控性增殖。
正常人每立方毫米血液含4000至10000個白細胞，
但該病患者是正常量的10—25倍。
如果能找到一種藥物，
來抑制酪氨酸蛋白激酶過度活化，
那慢粒白血病人就有救了。
這一找就是14年，
1986年，學者萊登終於找到了可以抑制酪氨酸蛋白激酶過度活化的化合物——伊馬替尼。
有效化合物雖然找到了，
但把它變成有用藥物又是一個漫長過程。
諾華公司耗費了十幾年，
才終於製造出了神藥格列衛。
格列衛的出現，
一下將慢粒白血病患者的生存率，從30%提高到了90%。
但它有一個很大的侷限性，
就是隻針對某一類型的癌症。
李治中教授是這樣說的：
“癌症是由基因突變造成的，
而每個癌症的突變基因數目有很多個，
比如肺癌，
肺癌病人平均突變數目接近5千個。
這麼多的變量隨機組合，
導致每個病人都有點不同。
中國有60多萬肺癌病人，
其實就有60萬種不同的肺癌。
當然，不是說需要60萬種不同的藥。
因為這5千個突變裡面，
只有幾個突變是關鍵的，
抓住了這幾個關鍵基因，
我們就有可能開發比較有效的靶向藥。
但無論開發的靶向藥多好，
都不可能治好所有肺癌病人，
它基本只對某種肺癌有效。
比如，諾華的新藥Ceritinib，
為什麼只對1%的肺癌病人有效？
因為它針對的是突變的ALK基因，
而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。”
▲ Emily
拾壹
癌症常識10：免疫療法，第三次治癌革命
李治中教授講過一個故事：
2012年，美國小女孩Emily，
得了一種罕見白血病，
經過多次化療後依然無能為力，
小女孩的病還是反覆復發。
醫生只好告訴她爸媽：
“不要治療了，讓她最後走得輕鬆一點。”
但小女孩的父母不甘心，
終於，他們找到了一種還沒有人用過的治療方法——CAR-T免疫療法。
死馬當成活馬醫，
Emily成了第一個嘗試這種療法的小孩。
體內竟然沒有癌細胞了。
本來判定一年就會死亡的她，
竟然好好活到了現在。
CAR-T免疫療法實在是太神奇了。
▲ 顯微鏡下：幾個免疫T細胞（橙色）正在攻擊一個大隻的癌症細胞
免疫療法與靶向療法的區別是什麼？
靶向療法的靶點是癌症細胞，
通過特定藥物來殺死特定的癌細胞。
而免疫療法的靶點是正常免疫細胞，
通過激活人體自身的免疫細胞，
讓免疫細胞去殺死癌症細胞。
李治中教授是這麼說的：
“絕大多數癌症細胞在剛出現的時候，
就會被免疫系統識別並清除，
扼殺在襁褓中，
這就是身體對癌症的免疫監控。
要是沒有這個免疫監控，
人類得癌症的歲數可能會提前很多年。
但是終於有一天，
一些癌症細胞進化了，
它能很好地偽裝自己，
告訴免疫系統：自己人，別開槍！
於是它們逃脫了免疫監控，
慢慢在人體內形成了癌症。”
怎麼才能讓免疫細胞重新識別癌細胞呢？
於是CAR-T免疫療法誕生了。
1、從癌症病人身上分離免疫T細胞。
2、利用基因技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞就變成了CAR-T細胞。CAR-T細胞不再是普通的T細胞，它帶著GPS導航，能夠準確找到癌細胞，並兇悍地殺死它。
3、體外培養，大量擴增CAR-T細胞。
4、把擴增的CAR-T細胞輸回病人體內，殺死癌細胞。
相對於放療化療和靶向療法，
免疫療法有很多優點：
●它不直接損傷，反而增強免疫系統。
●可以治療多種癌症，對很多病人都有效。
●可以抑制癌細胞進化，複發率低。
但CAR-T免疫療法是不是就無敵了？
當然不是。
為什麼呢？
作為主要參與殺傷作用的T細胞，
人體免疫系統在賦予其殺傷功能的同時，
也準備了一套以PD-1/PD-L1免疫檢查點為核心的“剎車”系統，
以防止T細胞的殺傷功能太強大，
而誤傷無辜的正常細胞。
李治中教授是這樣說的：
“PD-1/PD-L1這倆蛋白，
平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。
正常細胞表面表達PD-L1，
免疫細胞表面表達PD-1，
它倆是一對鴛鴦，一旦結合，
免疫細胞就知道，對方是好細胞。
但這個機制被聰明的癌細胞學會了，
它們採用這個辦法來抑制免疫細胞，
通過表達大量PD-L1蛋白，
來結合免疫細胞表面的PD-1。
這相當於給免疫細胞發送了一個信號：
我是好細胞，別殺我。”
就這樣，癌細胞躲過了追殺。
那怎麼才能讓免疫細胞繼續追殺狡猾的癌細胞呢？
科學家艾利森、本庶佑等人登場了，
它們找到了CTLA-4、PD-1、PD-L1等抑制劑。
這些抑制劑能起什麼作用呢？
“PD-1抑制劑這類免疫藥物，
之所以有效，
是因為它們結合PD-1的能力，
比PD-L1和PD-L2還要強。
能‘第三者插足’，
把PD-1搶回來進行社會主義核心價值觀教育，
讓免疫細胞重整雄風，
對癌細胞展開攻擊。”
這種PD-1類免疫療法藥物，
最大優勢就是屬於廣譜抗癌藥，
對多種癌症都能起到良好效果。
比如O藥（Opdivo），
對治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、MSI-H型結直腸癌和肝癌都有較好效果。
這也是艾利森、本庶佑能獲得諾獎的原因所在。
但免疫療法也不是萬能的。
它也擁有很多侷限性。
比如，它副作用也很明顯，
可能會引發免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎等病症，
嚴重時會導致患者死亡。
比如，抑制劑有侷限性。
“多數癌細胞並不是主要靠PD1-PDL1/L2信號系統，
來抑制免疫系統的。
如果是別的機制，
拾貳
把癌症變成慢性病
癌症可怕嗎？
當然可怕。
但其實，它並沒有我們想象中那麼可怕——如果你認真瞭解它。
用李治中教授的一段話結尾吧：
“我們和癌症的戰爭依然長期而艱苦。
但戰爭的目標是什麼？
不是消滅癌症，
也不是治癒癌症，
而是把癌症變成慢性病。
消滅癌症不現實，
絕大多數癌症是老年病，
是人體自然老化過程中基因突變的產物。
就像我們無法阻止皺紋出現一樣，
我們也無法阻止癌症的發生。
我們真正的目標，
把癌症變為慢性病，
在有效延長病人生命的同時，
提高病人生存期的生活質量，
這是我對‘成功戰勝癌症’的定義。”
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