永平十六年班超為假司馬，率領軍隊去攻打伊吾，殺死了很多敵人回來。都尉竇固認為他很有才幹，便派遣他出使西域。到了鄯善國，國王開始接待他們非常恭敬周到，但不久突然變得疏忽怠慢起來。班超對他的隨從人員說：“你們難道沒覺察鄯善王廣的態度變得淡漠了麼？這一定是北匈奴有使者來到這裡，使他猶豫不決，不知道該服從誰好的緣故。頭腦清醒的人能夠預見到還未發生的事情，何況現在已明擺著呢？！”於是班超找來一個服侍漢使的鄯善人，誑騙他說：“我知道北匈奴的使者來了好些天了，現在住在哪裡？”這侍者一慌張害怕，就將實情全都招認了。班超便關押了這個侍從，將一起出使的三十六個人全部召集，與大家一同喝酒。等喝到非常痛快的時候，順勢用話煽動他們說：“你們諸位與我都身處邊地異域，要想通過立功來求得富貴榮華。但現在北匈奴的使者來了才幾天，鄯善王廣對我們便不以禮相待了。如果一旦鄯善王把我們縛送到北匈奴去，我們不都成了豺狼口中的食物了麼？你們看這怎麼辦呢？”大家都齊聲說道：“我們現在已處於危亡的境地，是生是死，就由你司馬決定吧。”班超便說：“不入虎穴，焉得虎子。現在的辦法，只有乘今晚用火進攻匈奴使者了，他們不知我們究竟有多少人，一定會感到很害怕，我們正好可趁機消滅他們。只要消滅了他們，鄯善王廣就會嚇破肝膽，我們大功就告成了。”眾人提議道：“應當和郭從事商量一下。”班超激動地說：“是兇是吉，在於今日一舉。郭是個平庸的文官，他聽到這事必定會因為害怕而暴露我們的行動計劃，我們便會白白送死而落下不好的名聲。”大家說：“好”。
天一黑，班超就帶領兵士奔襲北匈奴使者的住地。當晚正好颳起大風，班超吩咐十個人拿了軍鼓，隱藏在屋子後面。相約：“一見大火燒起，就立刻擂鼓吶喊。”其餘人都帶上刀劍弓箭，埋伏在門的兩旁。於是班超親自順風點火，前後左右的人便一起擂鼓呼喊。匈奴人一片驚慌。班超親手擊殺了三人，部下亦斬得北匈奴使者及隨從人員三十多人，還有一百多人統統被燒死在裡面。第二天一早，班超才回去告訴了郭恂。郭恂一聽大驚失色，但一會兒臉色又轉變了，班超看透了他的心思，舉手對他說：“你雖未一起行動，但我班超又怎麼忍心獨佔這份功勞呢？”郭恂這才高興起來。接著，班超就把鄯善王廣請來，將北匈奴使者的頭髗給他看，鄯善舉國震恐。班超趁勢對鄯善王曉之以理，又安撫寬慰了他一番，於是接受鄯善王的兒子作為人質。班超回去向竇固彙報，竇固十分高興，上書朝廷詳細報告班超的功勞，並請求另行選派使者出使西域。漢明帝很讚賞班超的膽識，就下達指令與竇固：“象班超這樣得力的使臣，為什麼不派遣他，而要另選別人呢？可以提拔班超作軍司馬，讓他繼續完成出使的任務。”
班超再次接受了使命，竇固想叫他多帶些人馬，他說道：“我只要帶領原來跟從我的三十餘人就足夠了，如果發生意外，人多了反而更增加累贅。”當時，于闐王廣德剛剛打敗了莎車國，於是聲威大振，雄霸南道，而北匈奴又派了使者來監護他。班超西行，首先到達于闐國，廣德王態度禮節十分冷淡，而且這個國家的風俗很迷信神巫。神巫散佈空氣說：“天神發怒了，你們為什麼想去歸順漢朝？漢使有一匹嘴黑毛黃的好馬，你們趕快把它弄來給我祭祀天神！”于闐王廣德聽了就差人向班超索取那匹騧馬。班超暗中已得知這一陰謀，但仍滿口答應獻出此馬，只不過提出要讓神巫親自來索取才行。不一會神巫來到，班超立即砍下他的腦袋，親自去送給於闐王廣德，並就此事責備他。廣德早就聽說班超在鄯善國誅滅匈奴使者的事，因而非常惶恐不安，便下令攻殺北匈奴的使者而歸降班超。班超重重賜賞了廣德及其臣下，于闐國就這樣安撫鎮定了。
章帝建初三年，班超率領疏勒、康居、于闐和拘彌等四國軍隊一萬多人，攻佔了姑墨的石城。班超想要就此平定西域諸國，於是上奏朝廷，請求派兵。奏章上達以後，漢章帝覺得這事情可以成功，就商議要派兵支援班超。平陵人徐幹一向與班超志同道合，他上書給皇上，自告奮勇前去幫助班超。建初五年，章帝就封徐幹為假司馬，讓他率領減刑的罪犯和自願出塞的兵士一千人趕赴班超駐地。
建初八年，皇帝派遣衛侯李邑護送烏孫使者回國，李邑剛行至於闐國，正碰上龜茲在攻打疏勒國，他嚇得不敢繼續前進，就上書說開通西域的事業難以成功，又竭力誹謗班超，說他擁愛妻、抱愛子，在西域享樂，根本無意為國效忠。班超知道這事之後，慨嘆地說：“我本非德行高尚的曾參，如今又有接二連三的謗言，恐怕難免被朝廷上下懷疑了。”於是，便捨棄了愛妻。章帝知道班超一向忠誠，所以嚴厲地責備李邑道：“縱然班超擁愛妻、抱愛子是真的，但一千多思鄉念土的部下，為什麼都能與他同心同德呢？”並命令李邑到班超屬下，聽從班超的指揮調遷。還另有文書通知班超：若李邑能在西域任職，便留他共事，不行便遣送回國。班超得令就派李邑帶領烏孫國的侍子還歸京城。徐幹見了對班超說：“李邑在於闐時曾親口說你的壞話，想要敗壞溝通西域的大業。如今你何不依照皇上命令把他留在這裡，而另外派人護送烏孫國侍子回洛陽去呢？”班超回答說：“你怎麼講這樣淺陋的話呢？正因為李邑毀謗過我班超，所以今天才讓他回去。只要我問心無愧，為什麼害怕人家的壞話呢？如果為了洩憤而留住他，就不是忠臣了。”
第二年，朝廷又派遣假司馬和恭等四人率領八百兵士前去協助班超，班超便發動疏勒、于闐兵攻打莎車王。莎車王暗底裡派使者串通疏勒王忠，以重利誘惑他，疏勒王忠便決定反叛，勾結莎車王西逃，固守烏即城。班超於是另立疏勒王室的府丞成大為疏勒王，將不願謀反的人全部調動起來攻打叛王忠，雙方相持了半年，因為康居王派精兵援救，班超難以攻取烏即城。這時，月氏王與康居王聯姻不久，關係很親密，班超就派人贈送很多金銀錦帛給月氏王，讓他勸止康居王。康居王便撤了兵，還生俘了叛王忠，把他押回疏勒國，烏即城便只好向班超投降。又過了三年，忠去遊說康居王，向他借兵回國，佔領了損中，並暗中與龜茲勾結，派人向班超假投降，班超心裡知道他們的陰謀，但表面上假裝答應接受投降。忠一聽大喜，馬上帶領輕騎來見班超。班超暗中埋伏下軍隊等候著，設下營帳，奏樂接待，酒過一巡之後，就高聲喝令部下將忠捆起來斬首，並就勢擊潰忠的隨從，殲敵七百餘人。西域南道就此暢通無阻。
第二年，班超徵發了于闐等國的軍隊二萬五千人，再次攻打莎車，但龜茲王派左將軍糾合了溫宿、姑墨、尉頭等國五萬軍隊去援救莎車王。班超就召集了將校和于闐王商議道：“眼下我們寡不敵眾，唯一的辦法不如表面上各自散去，于闐軍從這裡向東而去，我軍就從這裡向西運動，可以等到昏黑鼓響後分頭出發。”並暗中放鬆對俘虜的看管。龜茲王打探到漢軍動向十分高興，親自率領一萬騎兵趕到西邊去攔截班超，另叫溫宿王帶領八千騎兵趕到東邊去狙擊于闐軍。班超得悉兩支敵軍已經分兵而出，便秘密地把各部兵力召集攏來，在雞叫時分飛馳奔襲莎車軍營，莎車軍一片驚亂，四方奔逃，班超追擊殲敵五千多人，繳獲了大量的牲畜財物，莎車王於是只有投降。龜茲等國只好各自撤退。班超從此威震西域。
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