導語
2018年以來，以阿柏西普、Opdivo、Keytruda等為代表的單抗藥物在我國加速獲批，預計未來也有望通過談判陸續納入醫保。隨著諸多重磅品種專利到期，生物類似藥為國內單抗市場發展奠定了基礎。相較化學仿製藥，單抗技術壁壘較高，競爭廠家較少，競爭格局較好，因此短期降價的概率較小。目前已有多個品種申報生產，行業效應初現。
▌全球市場發展迅速
重磅產品持續增長，穩居暢銷榜前列
單抗藥物憑藉其高靶向性可直達病變細胞，具有減少正常細胞受損、減少副作用的獨特優勢，廣泛應用於臨床。
單抗藥物在全球生物製藥中所佔市場份額從2000年的10%增長至當前的約50%，是現代生物製藥行業中佔比最大、增長最快的細分子行業。
截至2017年底，FDA合計批准上市銷售的單抗藥物達77個，2017年銷售額合計1061億美元，較2016年上升超過20%。
2017年，單抗藥物在全球十大暢銷藥品排行榜上佔據7個席位，7個產品銷售額合計高達656億美元。
其中，阿達木單抗以189億美元銷售額遙遙領先，連續第6年穩居全球暢銷藥榜首。
其他上榜的單抗藥物包括自身免疫疾病用藥依那西普、英夫利昔單抗，抗腫瘤用藥利妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐珠單抗，以及眼底疾病用藥阿柏西普，銷售額均超過70億美元。
潛力新品增長迅速，適應症廣泛
近年來，新獲批的單抗數量呈現爆發式增長，特別是在2017年共有15個產品獲FDA批准上市，達到歷史新高。
新產品中不乏表現優異的藥物，其中，阿柏西普(Eylea)和納武單抗(Opdivo)分別於2011年和2014年底上市後放量迅速。
阿柏西普是拜爾的眼科藥物，最初於2011年獲得FDA批准治療溼性年齡相關性黃斑變性(wAMD)上市，商品名為Eylea。
2012年、2014年和2015年，Eylea相繼獲批3個新適應症:視網膜靜脈阻塞繼發性黃斑水腫(RVO-ME)、糖尿病性黃斑水腫(DME)和糖尿病性黃斑水腫患者的糖尿病視網膜病變(DR)。
Eylea以老年人市場為基礎，向糖尿病人群開拓，自上市以來，在美國、歐洲和日本市場增長十分迅速，年均複合增長率分別達到41%、70%和94%。2017年全球銷售額達82.60億美元，同比增長15%，排在全球暢銷藥物排行榜第3位。
納武單抗以PD-1為靶點，通過激活被抑制的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，具有廣泛的抗腫瘤適應症，PD-1相關的腫瘤免疫療法也榮膺2018年諾貝爾生理學/醫學獎。
Opdivo自2014年底上市以來，陸續在FDA獲批了9個腫瘤適應症，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、成人典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、直腸癌、胃癌和肝癌。
2017年銷售額達58.15億美元，同比增長23%，排在全球暢銷藥物排行榜第11位。
全球生物類似藥嶄露頭角，前景廣闊
2012-2019年，6個重磅單抗專利相繼到期，為生物類似藥打開機會大門。
單抗生物類似藥在中國、印度、韓國、俄羅斯等非規範市場較早獲批，但直到2013年9月，歐洲才首次批准了單抗生物類似藥(英夫利昔單抗)，截至2018年10月，歐洲共批准了21個單抗生物類似藥。
相比歐洲，美國FDA對生物類似藥則顯更為謹慎，直到2016年才批准首個單抗生物類似藥(英夫利昔單抗)。
截至2018年10月，FDA共批准了7個單抗生物類似藥。目前在歐美規範市場獲批的單抗生物類似藥都集中在銷售額排在前列、專利已過期的6個重磅品種。
生物類似藥的上市正迅速搶佔原研藥的市場份額。
Remsima是英夫利昔單抗原研藥Remicade的單抗生物類似藥，也是首個在歐洲市場上獲批的單抗生物類似藥。
自2013年在歐洲上市以來，原研廠家Merck在歐洲市場的銷售額在2015-2017年呈現下滑趨勢。
反觀英夫利昔單抗類似藥Remsina，2017年銷售額達4.19億美元，同比增長118%，市場份額也從2016年的13%增長到33%。
在非規範市場，生物類似藥給原研藥帶來的衝擊更甚，如當俄羅斯本土企業Biocad研發的利妥昔單抗生物類似藥於2014年4月在俄上市後，原研藥Rituxan在俄銷售額當年即迅速下滑70%，次年繼續下滑47%。
生物類似藥憑藉其相似的質量和療效，以及優惠的價格，有望迅速搶佔原研藥的市場份額。
生物類似藥使藥企、政府、患者共贏，全球市場預計在3年內突破230億美元。
英夫利昔單抗Remsima在歐洲上市4年時間，整體市場份額已達到33%，在個別國家如挪威、瑞典的市場份額已超過80%。
據統計，2015年，德國、英國、意大利、荷蘭、比利時5個國家因使用Remsima替代原研產品，共為政府節約醫療費用7736.7萬歐元。
有7561名本無經濟能力負擔高價原研藥的患者現可以接受相對便宜的生物類似藥治療。
生物類似藥受到各國政府的支持，藥企研究熱情高漲，全球生物類似藥市場預計在3年內突破300億美元。
國內抗體藥物規模較小，補齊需求
相比全球市場，國內單抗藥物規模尚小，預計約佔全球單抗總市場的1%，滲透率極低。
究其原因，主要有2個:獲批的產品數量和種類少:相比國外數量眾多的單抗產品，在我國獲批進口以及國產品種數量很少。
2017年前，進口品種僅有10個，國產品種雖然也有10個，但其中4個鼠源單抗/人鼠嵌合單抗已無銷售，真正形成規模化銷售的國產單抗僅有3個。
2017年開始，國家加速審批進口藥物，不足2年時間已有9個單抗產品獲批上市，極大的提高了藥物的可及性。
醫保限制，價格昂貴:2009年之前，單抗藥物都是患者自費，2009年後也僅有5個產品相繼進入部分省醫保目錄，大部分產品在絕大部分地區都無醫保覆蓋，高昂的價格限制了單抗的臨床推廣和使用。
以全球暢銷的三大重磅抗腫瘤單抗藥物為例，對比中國的銷售與全球市場的差距。
利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗都是製藥巨頭羅氏的重磅抗腫瘤產品，分別用於治療血液腫瘤、乳腺癌和結直腸癌等實體腫瘤。
自上市以來銷售額逐年攀升，2017年全球銷售額分別為78、74、71億美元，位於全球暢銷藥排行榜第5、7、9位，位於全球暢銷抗腫瘤藥排行榜的第2、3、4位。
根據PDB數據庫，2017年，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗在我國樣本醫院銷售額分別為10.57、8.87、5.73億元人民幣，遠低於全球市場，考慮到惡性腫瘤在中國的發病率，相關藥物的增長空間廣闊。
▌醫保目錄撬動國內市場，需求釋放
鑑於單抗卓越的療效經國外多年臨床檢驗獲得普遍認可，2017年新版醫保目錄首次納入2個單抗藥物，並且有6個單抗藥物經談判成功被納入醫保目錄，8個藥物在2018年上半年多放量顯著。
近期，西妥昔單抗也通過抗癌藥談判納入醫保，預計未來將有更多的單抗產品獲批並納入醫保，提高了患者用藥的可及性。重磅單抗藥物專利相繼到期為生物類似藥打開機會大門，研發生物類似藥可保證以相對較低的投入獲取相對高的收益。
特別是在我國生物技術發展的初期階段，研發生物類似物的門檻較創新藥低，成為由仿入創的過渡之舉。
相比化藥，單抗技術壁壘較高，競爭廠家較少，短期降價的概率較小，因此競爭格局相對較好。
疊加優先審評審批、醫保目錄動態調整等政策利好，充分激發了企業的研發熱情。
▌四類單抗在國內最具發展前景
我們認為，在國內具有發展前景的單抗藥物應具有如下一個或幾個特徵:
1)重大疾病用藥，對應適應症在國內發病率和致死率均較高，市場空間大;
3)政府指導扶持用藥;
4)全球銷售額大的重磅藥物;
5)在全球有一定的銷售額且銷售增速大的新藥;6)已過或將過專利期的藥。
根據以上條件，我們篩選出四大類單抗藥物，分別為:羅氏三大重磅抗腫瘤藥、自身免疫疾病用藥、眼底疾病用藥、以PD-1/PD-L1為靶點新藥，並對其國內外市場和國內臨床研究進展進行了梳理。
三大重磅抗腫瘤藥
抗腫瘤單抗生物類似藥即將在歐洲上市。
利妥昔單抗是第一個通過FDA認證的抗腫瘤單抗藥物，可全面提高患者總生存率，僅伴隨極小的毒副作用，近幾年銷售額保持穩定。
原研藥Rituxan在美國和歐洲的專利分別於2018年和2015年到期。
2017年2月，韓國生物製藥公司Celltrion的仿製藥Truxima獲得EMA上市批准，適應症包括原研藥的所有腫瘤適應症，是歐美規範市場上唯一獲批的單抗生物類似藥。
Truxima目前還沒有上市銷售，Celltrion公司表示該產品定價將會比原研藥便宜30%-40%。
非規範市場已有利妥昔單抗生物類似藥上市，對原研藥市場衝擊巨大。
在非規範市場，印度的製藥公司Dr.Reddy’s早於2007年推出首個利妥昔單抗生物類似藥。
俄羅斯Biocad公司的利妥昔單抗類似藥也於2014年在俄羅斯獲批上市，對原研藥在俄市場造成了很大的市場衝擊，Rituxan當年銷售收入同比下降70%，第二年銷售收入繼續同比下滑47%。
生物類似藥憑藉高性價比可快速搶佔原研藥的市場份額。
利妥昔單抗的適應症為非霍基金淋巴瘤。
根據《CancerstatisticsinChina,2015》的數據，我國每年新增淋巴瘤發病人數約為8.82萬，其中約有91%屬於非霍奇金淋巴瘤。
其中利妥昔在中國獲批適應症瀰漫性大B細胞淋巴瘤與濾泡性淋巴瘤所分別佔30%與25%。
這部分患者中又有98%的概率表達CD20陽性，經過下表計算我們可以估算出我國每年利妥昔是需求人數，總市場空間可達37億元人民幣。
三大自身免疫疾病用藥
TNF-α抑制劑類單抗是國際上類風溼性關節炎的首選治療藥物。
阿達木單抗、依那西普、英夫利西單抗均屬於TNF-α抑制劑產品，用於類風溼性關節炎、強直性脊柱炎等自身免疫疾病。
2017年全球銷售額分別為189、83、78億美元，位於全球暢銷藥排行榜第1、2、6位，位於全球暢銷抗類風溼藥物市場前三位。
這3個藥物代表的抗TNF-a生物製劑已經在國外成為類風溼性關節炎、強直性脊柱炎及銀屑病性關節炎的首選治療方案。
但在國內，因治療費用過高且多不在醫保範疇內，導致國內市場增長緩慢，國內市場的銷售額遠遠落後於國際市場。
阿達木單抗、依那西普、英夫利西單抗2017年樣本銷售額分別約為1800萬元、1600萬元、和1.67億元。
阿達木單抗與依那西普都於2010年批准進口，英夫利西單抗2006年獲批進口，由於批准進口時間早於上述兩款同類藥物，市場也相對較大。
雖然此次英夫利西單抗也被納入醫保談判目錄，但限用於克羅恩病，最終沒有談判成功，將保持原價。
自身免疫疾病類單抗藥物後續增長潛力大，但市場競爭非常激烈，目前是3+3+2+6格局。
國內類風溼性關節炎、強直性脊柱炎患者約各有500萬人，此前由於生物製劑價格太貴且大多數地區都沒有被納入醫保的因素，僅有極少數患者會使用生物製劑，滲透率不到0.2%。
鑑於中國滲透率較全球市場為低，後續的市場增長潛力還很大。按照益賽普的價格和療程來計算，若有1%的患者選擇使用益賽普進行治療，其市場可達67億元。
但目前國內已經有3個進口品種和3個國產品種，2個品種提交上市申請，還有6個國產品種已進入臨床III期，市場競爭異常激烈。
眼底疾病用藥
年齡相關性黃班變性(AMD)可分為乾性(非新生血管性)和溼性(新生血管性)兩種，溼性佔AMD總髮病數不到20%，卻造成了80-90%的不可逆中心視力喪失，是導致老年人失明的重要疾病之一。
國際市場上，諾華生產的治療溼性AMD的雷珠單抗早於2006年上市，銷售額持續攀升。
2011年，拜爾的阿柏西普上市，與雷珠單抗形成競爭關係。
阿柏西普和雷珠單抗都是VEGF抑制劑，通過抑制血管新生改善病情，是目前最有效的治療方法。
與雷珠單抗相比，阿柏西普價格略低，給藥頻率低，治療成本只有雷珠單抗的一半而效果略好，因此全球市場份額快速提升，在2015年首超雷珠單抗，隨後持續拉開差距。
阿柏西普於2018年2月在我國獲批上市治療糖尿病性黃斑水腫。
國內市場上治療wAMD的單抗藥物主要有雷珠單抗和康柏西普，市場份額大體相當。
康柏西普是康弘藥業自主研發的產品，2013年上市以來增長迅速，2016年實現銷售收入4.76億元，同比增長78%。
銷售收入佔公司總收入的18.74%，呈逐年上升趨勢。康柏西普和雷珠單抗經談判後都被納入醫保目錄，降幅分別為僅為17%和20%。
兩個治療溼性AMD的單抗藥物同時經談判進入目錄，且降價幅度小，體現了國家對該疾病的高度重視。
後起之秀PD-1、PD-L1單抗
2014年，抗腫瘤單抗Opdivo和Keytruda的上市銷售，掀起了腫瘤免疫治療的新高潮。
這兩款藥物均是以PD-1為靶點，通過激活被抑制的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，具有廣泛的抗腫瘤適應症。
2016年底至今，以PD-L1為靶點的單抗藥物Tecentriq、Bavencio、Imfinzi相繼上市，作用機理類似於Opdivo和Keytruda。
2018年，第三個以PD-1為靶點的藥物Libtayo獲批治療晚期轉移性皮膚鱗狀細胞癌。
據權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》編委表述，PD-1抗體的效果是過去30年裡抗癌效果最好的。
PD-1相關的腫瘤免疫療法也作為新的特異性抗腫瘤療法，榮膺2018年諾貝爾生理學/醫學獎。
目前Opdivo在FDA獲批了多個抗腫瘤適應症，2017年銷售額達58.15億美元，同比增長23%，排在全球暢銷藥物排行榜第11位。
Opdivo和Keytruda都在2018年獲批進入中國，適應症分別為非小細胞肺癌和黑色素瘤。
目前國內已有多家企業佈局國產PD-1單抗類藥物且取得了較快的進展，目前已有4家企業提交上市申請，其中，君實生物申請的首個適應症為黑色素瘤，恆瑞、信達、百濟神州申請的適應症均為霍基金淋巴瘤。
2017年，全球單抗產品突破千億美元，多款單抗藥物穩居暢銷藥排行榜前列。
但受制於醫保支付、藥物可及性、以及醫生患者處方用藥習慣等條件的限制，國內單抗市場規模尚小，存在較大的補齊需求。
2017年新版醫保目錄首次將曲妥珠單抗等8個單抗藥物納入支付，在2018年上半年多實現了較快的放量;且2018年西妥昔單抗也通過談判納入醫保目錄，此前在我國長期受到抑制的單抗藥物市場需求得以釋放。
2018年以來，以阿柏西普、Opdivo、Keytruda等為代表的單抗藥物在我國加速獲批，預計未來也有望通過談判陸續納入醫保。隨著諸多重磅品種專利到期，生物類似藥為國內單抗市場發展奠定了基礎。
相較化學仿製藥，單抗技術壁壘較高，競爭廠家較少，競爭格局較好，因此短期降價的概率較小。目前已有多個品種申報生產，板塊效應初現。
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