文丨癌度醫學部
據悉，默克PD-L1/TGF-β雙抗 M7824 已在近日獲得了國家食藥監局藥品評審中心（CDE）受理，正式開啟了M7824在我國的上市之路！
M7824兼具PD1和TGF-β雙靶點，是二代PD1單抗中的代表藥物，由於臨床前及臨床研究顯示該藥物對腫瘤治療的顯著療效，一直備受關注。下面癌度帶大家一起來看一看具體情況：
圖一 來源於藥品審評中心（CDE）官網
為何開發二代PD-1？
也許有人會說， PD-1剛問世不久，為何這麼快就要開發二代PD-1了？！
一方面，PD-1免疫治療整體上存在響應率較低的問題；另一方面，PD-1也會耐藥！這兩點是研究人員開發二代PD-1最大的動力所在。
通過不懈努力，研究人員找到了PD-1等免疫檢查點抑制劑失效的重要原因——腫瘤細胞產生的轉化生長因子（TGF-β）。
由此，研究人員也有了改進PD-1的思路：通過在一代PD-1抑制劑的基礎上引入TGF-β，從而達到同時抑制PD-1和TGF-β的功用；二代PD-1（Y-traps）便由此誕生。
TGF-β與腫瘤
TGF-β（轉化生長因子-β，transforming growth factor-β）早在1978年就被分離鑑定，因具有細胞轉化的特性而得名。後續的研究發現，TGF-β作為一種腫瘤促進因子,可以刺激組織纖維化和細胞外基質沉積，擾亂免疫功能，並刺激血管生成和促進上皮間質轉化。
從作用信號通路方面上講，TGF-β 的信號傳導通路有兩種: TGF-β-Smad 信號通路（圖二）和Non-Smad 信號通路。
圖二 TGF-β-Smad信號途徑
在胃癌、結腸癌和肝癌等癌症患者體內，TGF-β的表達水平與患者腫瘤細胞轉移、死亡率成正相關。因此，TGF-β抑制劑也是目前腫瘤藥物開發的重要方向之一。
但近來研究證實，TGF-β其實在腫瘤的發展中扮演著雙重角色，其既能促進腫瘤，也能抑制癌症。比如，《Cell》曾報道一項研究顯示，TGF-β可通過促進致死EMT（上皮細胞間質轉型）轉化而抑制腫瘤的能力。
加上最新研究顯示TGF-β與PD-1藥物失效密切相關，TGF-β已然成為了各種腫瘤相關研究不可忽視的一環！
Y-trap藥物的誕生
故事要追溯到約翰·霍普金斯大學的研究人員今年2月份在《Nature Communications》上發表的一項突破性成果：
該研究中首次提出了雙功能腫瘤免疫藥物Y-trap藥物的概念。
所謂Y-traps，Y代表的是Y形（如圖三所示），該類藥物是將靶向抗體（如PD-1、CTLA-4）融合到“traps”中，並同時基於TGF-β受體也設計了一個“traps”， 由此屏蔽TGF-β的作用。
圖三 Y-trap藥物（CTLA-4融合TGF-β，左；PD-L1融合TGF-β，右）
如上圖所示，在該文章中，霍普金斯大學的研究人員設計開發了兩種Y-trap藥物，分別是“CTLA-4融合TGF-β”和“PD-L1融合TGF-β”。
臨床研究顯示，CTLA-4抗體ipilimumab不能抑制腫瘤中的Tregs（調節性T細胞），但CTLA4靶向Y-trap在抑制Tregs和激活抗腫瘤免疫方面效果顯著。
而更值得一提的是，對於PD-1免疫檢查點抑制劑ipilimumab和pembrolizumab（K藥）無響應的患者，Y-trap藥物也能顯示出明確的腫瘤生長抑制和擴散抑制作用。
進一步的臨床比較研究發現，PD-L1靶向 Y-Trap藥物再抑制腫瘤生長方面明顯優於PD-L1藥物atezolizumab（T藥）和avelumab（B藥）。
喜人的療效和高響應率，讓Y-trap這一藥物理念迅速得到了任何，很多藥物研發機構都開始了對該類腫瘤藥物的研究。
快速推進的Y-trap藥物——M7824
M7824是德國默克公司MERK研發的一種雙功能融合蛋白，該藥物由程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體融合人轉化生長因子-β（TGF-β）受體II的細胞外結構域組成。
因此，該藥物可同時作用於TGFβ和PD-L1兩個靶點，很大程度上提升了藥物的有效率，並降低了聯合用藥的副作用。M7824的臨床前動物試驗數據顯示有效率高達100%。
目前，M7824已經在世界各國開展了多項臨床試驗。小編查詢了藥智網等數據庫，將M7824的相關臨床研究項目統計如下：
圖四 M7824臨床研究項目（主要來源於藥智網）
而從目前M7824臨床研究反饋的結果來看，M7824擁有很多其他抗腫瘤藥物（包括檢查點抑制劑PD-1等藥物）難以替代的優勢，治療應用潛力巨大。
在2018年召開的ASCO年會，默克公司公佈的關於M7824二線治療非小細胞肺癌的I期臨床研究結果顯示，對於PD-L1≥80%的強陽性患者來說，M7824的客觀緩解率高達71.4%。
此外，研究結果顯示M7824還可能克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥。如今，M7824已經獲得我國CDE受理，正式開啟了其在我國的上市之路，非常值得期待。
參考文獻：
1. Rajani Ravi, et al., Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand
traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy，2018，Nature Communications
2. Charles J. David, et al., TGF-b Tumor Suppression through a Lethal EMT，2016，Cell
3. 蓋小雄, et al., 轉化生長因子-β 抑制劑研究進展，2015，《藥學學報》
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