1911年，隨著以洛克菲勒為首的大資本家將鐵路修到了西部各處，越來越多的移民帶著文明世界來到了這片荒涼的世界，牛仔時代已經日暮西山。一艘冒著濃煙的輪船離開了碼頭，一個臉上有兩道傷疤的男人兩個黑衣人架著踉踉蹌蹌的朝前走去，這個男人就是約翰·馬斯頓，在二代到一代開始以前的這段時間裡約翰帶著老婆孩子和Uncle（就是二代那個天天喝酒偷懶的老頭）離開了範德林德幫成為了一個農場主。但過去犯下的罪惡一直如影隨形，終於兩個FBI找到了他，他們綁架了約翰的妻子和兒子，要他幫自己做事，否則就殺死他的妻子和兒子。而他們要約翰做的事就是消滅範德林德幫。
在約翰離開範德林德幫以後，範德林德幫早已四分五裂，其中最著名的就要數比爾，他和他的手下佔據了一個廢棄的軍事基地成為當時美國西部最危險的幫派。而約翰的第一站就是要對付這個老朋友。雙方的第一次交涉非常失敗，比爾對這個曾經的兄弟毫無感情，甚至開槍打傷了約翰。
路過的牧民邦尼救下了約翰（不得不說邦尼長得還挺好看的），在得知了約翰的目的以後，她告訴約翰可以去找本地的警長，他說不定會有辦法。警長並不信任約翰在他看來約翰和比爾沒什麼區別都是犯罪分子。於是他要求約翰幫助他做些事情，以換取自己的幫助。在幫助警長的過程中，約翰還認識了假藥販子狄更斯，不能跟人接觸的盜墓賊，和一個超級不靠譜的軍火販子愛爾蘭人（這段明顯致敬了經典的西部片《豪勇七蛟龍》不過是破產版）。人齊了，但是比爾幫在的地方易守難攻，只靠他們幾個根本殺不進去。
這時，愛爾蘭人告訴約翰他能幫約翰找到一挺重機槍，看著重機槍約翰計從心來，約翰把重機槍藏在假藥販子的馬車裡，在盜墓賊的幫助下偷偷潛入到了基地裡面，趁著比爾的手下都被假藥販子吸引注意力的時候，約翰出其不意的從馬車裡冒了出來，開著重機槍一口氣解決了所有的黑幫分子。然而搜遍了整個基地也沒有看見比爾，這時比爾的副手告訴他們比爾逃去墨西哥了。
約翰沒辦法只能也追到了墨西哥，路上愛爾蘭人告訴約翰他在墨西哥非常有名只要提他的名字就沒問題，結果約翰一過到墨西哥就差點被人打死，愛爾蘭人確實在墨西哥認識很多人，只是都是仇人…
在墨西哥呆了一段時間以後，約翰發現當地的軍政府和比爾狼狽為奸互相掩護，為了殺死比爾他只能幫助對抗政府軍的反抗組織。但在遊戲中你能感覺到反抗組織其實跟政府也是一丘之貉，反抗組織的老大是一個情婦多到記不住名字的蠢貨，在約翰的幫助下，他們終於推翻了邪惡的政府，然而就像《刺客信條3》最後的那一幕一樣，推翻了一個殘暴的政府，再上來的依然是一個獨裁的殘暴政府。
終於完成任務的約翰回到美國，FBI告訴他，他的前老大西部點子王達奇又出現在了黑水鎮，這次達奇聯合當地的印第安原住民成立了一個全新的幫派，最終在一番苦戰以後，約翰把達奇逼到了懸崖邊，達奇對約翰說屬於他們的時代結束了，然後縱身跳下懸崖。達奇真的是整個《荒野大鏢客》塑造的最優秀的一個角色，他從《荒野大鏢客2》裡就知道屬於他們不法之徒的年代已經過去了，但他卻靠著自己的努力一直想要阻止歷史的車輪，甚至不惜放棄自己的榮耀和尊嚴，但最終他還是失敗了，就像所有企圖阻止歷史進程的人一樣，是一個非常典型的悲劇人物。
殺死了達奇以後，FBI履行承諾放了約翰的兒子和老婆，約翰也終於度過了一段平靜的時光。舊時代已經終結了，而約翰是這個時代最後的殘黨。終於FBI帶著軍隊來到了約翰的家，約翰本可以和老婆孩子一起逃走，但他最終選擇了留下，面對荷槍實彈的軍隊，約翰最後一次舉起了自己的左輪手槍，隨著一陣槍聲響過，一切都結束了…
其實如果故事就這麼結束的話，可能會更有戲劇張力，但R星終究沒有那麼殘忍，在最後加了一個小尾巴。約翰的兒子長大以後，找到了FBI當年的長官，殺死了他，給約翰報了仇。就此正傳的故事就結束了。
不過R星後面又發佈了一個喪屍DLC，DLC的故事發生在達奇死後，約翰和老婆孩子一起生活的時間裡，劇情要說回之前出現過的盜墓賊，這傢伙再盜一個古墓的時候偷走了一個被詛咒的面具，結果那個有魔法的面具擁有可以讓死人復活的能力，瞬間喪屍遍佈整個西部，就連約翰的老婆孩子也變成了喪屍，為了拯救一家老小，約翰重新騎上馬，他最終找回了被盜墓賊搞丟的面具重新放回了封印它的墓穴裡，這個DLC最好玩的除了喪屍以外還有四匹帥到爆炸的天啟馬，個人最喜歡腳下冒火的戰爭，跑起來拉風到不行。
除此之外，1代最讓我印象深刻的是關於大腳怪的任務，約翰得知在某座山上有大腳怪出沒，他來到山裡，發現山裡真的有傳說中的大腳怪，靠著先進的武器約翰殺死了山裡所有的大腳怪，就在他要殺死最後一個大腳怪的時候，大腳怪居然說話了，大腳怪要約翰殺了自己，因為它是整個世界上最後一個大腳怪了，其他的大腳怪都被人類殺死了，大腳怪本是愛好和平的物種，卻被人類拿來妖魔化做了替罪羊，最終，約翰沒有殺死大腳怪，但形單影隻的大腳怪又有什麼地方可去呢？世界雖大沒有它的容身之所，就像無數被人類趕出自己家園的動物一樣，它們不能反抗人類，又無法在新的時代活下去，死亡對它們而言或許真的是一種解脫。
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