伴隨監管政策法規的日趨成熟以及各利益相關方對生物類似藥與改良創新生物藥的逐漸接受，對生物類似藥與改良創新生物藥這2類生物藥的產業態勢有一個清晰全面的瞭解，有助於生物製藥企業制定合理的投資合作發展戰略，從而促進其生物藥研發和參與區域或全球市場競爭。在對生物類似藥與改良創新生物藥作清晰定義後， 從主要國家或區域市場的研發進展、競爭格局、優劣勢以及風險與價值等角度對生物類似藥與改良創新生物藥的產業態勢進行對比分析，以期為相關機構在生物製藥行業開展研發、合作、投資、市場活動的發展戰略制定與實施提供基於競爭情報的決策支持。
三 競爭格局對比分析
伴隨多個重磅生物藥專利過期或面臨到期，2013—2020年成為生物類似藥發展的黃金階段。2013—2015年主要是非單抗類生物藥的集中到期時間，生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、干擾素、胰島素等產品的生物類似藥開始陸續上市；2016—2020年則是單抗類生物藥迎來專利到期高峰的時間，包括阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗在歐美的專利都在近幾年到期，IMS Health發佈的生物類似藥專題報告預測，2020年生物類似藥的全球市場規模有望達到350億美元[15]。
以全球視野來看， 生物類似藥市場吸引了包括跨國藥企或原研生物藥製造商等眾多企業參與競爭，根據Biosimilars/BiobettersPipeline Directory統計結果，截至2018年1月1日，至少有28家制藥企業的在研項目其生物類似藥類產品不少於10個[12]，這28家企業中既有輝瑞、諾華、安進等大型跨國藥企，也有LG Life Science、Biocon、Mylan等中小型生物技術公司。2014—2017年，雖然利妥昔單抗等幾個熱門重磅原研生物藥的生物類似藥在研項目數量均有不同程度的增加，然而由於生物類似藥研發門檻高，根據EMA、FDA目前已批准上市的生物類似藥相關信息（見表1和表2）可知，領先的參與者集中在諾華（山德士）、輝瑞（赫升瑞）、安進、默沙東（Samsung Bioepis）、Celltrion等少數巨頭。截至2018年1月1日，按品種計算，山德士的生物類似藥產品管線中上市4個，在研6個。輝瑞在2015年以170億美元收購赫升瑞之後進入該市場，上市2個品種，在研7個。安進是生物製藥行業領先者，其管線中生物類似藥獲批上市2個品種、在研7個。韓國企業在亞太地區甚至是全球生物類似藥市場中佔據較為重要的地位，其中Celltrion上市3個品種、在研品種5個，Samsung Bioepis上市3個品種、在研4個。因此，縱觀各大公司的在研管線，相比重組蛋白類原研生物藥的生物類似藥與改良創新生物藥在研項目，阿達木單抗等專利即將過期的抗體藥物已成為該領域研發熱點[16]。
以中國視角來看， 根據Clarivate Analytics的數據，目前中國的在研生物類似藥數量超過了印度和美國，中國已經成為了擁有生物類似藥在研項目數量最多的國家，核心專利數量位居全球第三[1]。2015年是國內生物類似藥管理轉折點，伴隨《生物類似藥研發與評價指導技術原則（試行）》出臺，相關監管法規政策已經明朗，2017年6月CFDA正式加入國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）接軌國際，大大提高了該領域的研發、生產壁壘。目前復宏漢霖、信達生物、三生國健、海正藥業、齊魯製藥等企業的生物類似藥研發進展迅速，已經走在了國內同行的前列。但需要特別注意的是，由於國外單抗生物藥鉅額銷售量的示範效應，中國多年前就湧現過開發重組蛋白、單抗等模仿產品的熱潮。隨著重磅熱門單抗的專利保護在2020年前後都相繼到期，諸多國內藥企早就瞄準該市場扎推研發申報其生物類似藥，例如截至2017年4月，CFDA藥品審評中心（CDE）受理的單抗藥物申報中，針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子（VEGF）、人表皮生長因子受體-2（HER2）這4個靶點的在研生物藥品種已有85個，佔到單抗藥物申報總數的75%以上（見圖3a）[17]。可見，每一個熱門單抗品種都受到眾多國內藥企競相仿製，數年後必然會有多個廠家上市同一種生物類似藥產品，價格戰不可避免，促使未來國內生物類似藥的降價幅度很可能會超過歐美市場。這對社會和患者而言是一件幸事，但對相關研發企業而言，競爭加劇使市場份額與投資回報率大大縮水的命運難以避免。 因此，生物類似藥的未來有可能跟現在諸多化學仿製藥一樣，逐漸由在資金、技術、品牌等方面佔據優勢的大中型藥企佔據市場，小型生物技術公司很難獨立將產品研發上市並獲得競爭優勢與預期回報，需要更好地找準產業分工定位以發揮比較優勢。
圖3 生物類似藥與改良創新生物藥的國內外競爭概況
從參與企業規模及其分佈來看， 根據Biosimilars/Biobetters Pipeline Database的統計[18]（見圖3b），按照市值或估值區間劃分公司規模大小的等級，比較處於不同等級或市值區間的製藥企業中分別參與研發或生產生物類似藥與改良創新生物藥的公司數量可知，截至2016年5月3日，在市值或估值低於1 000萬美元的小型製藥企業中生物類似藥較改良創新生物藥略少，而在規模為1 000萬至1億美元市值的製藥企業中，前者約是後者的6倍，在規模為市值1~10億美元的製藥企業中，前者約是後者2倍，在規模為1~10億美元的製藥企業中前者約是後者的1.5倍，而在規模為10億~100億美元的製藥企業中後者約是前者的1.5倍[18]。考慮到當前生物類似藥市場主要由製藥巨頭主導或領先的競爭格局，預計會有一些研發生物類似藥的中小型企業由於缺少鉅額臨床開發費用，最終要麼融資困難致進度落後，難以獲得預期回報，要麼被迫放棄或中止大部分生物類似藥在研早期項目，基於製藥業比較優勢的產業分工，其中部分在研項目進度較快的中小型企業或許會選擇主動轉讓項目、合作開發或被大型企業併購以求存續。從研發項目數量上對比，改良創新生物藥領域整體上不如生物類似藥的市場競爭激烈[19]（見圖3d），然而參與研發或生產改良創新生物藥的企業中約五分之一規模在百億美元市值以上，大型企業儲備了豐富的改良創新生物藥在研項目。據統計[19]（見圖3c），2014年在研改良創新生物藥項目數量最多的10家生物製藥企業之中，除了OPKO、Bolder Biotechnology、Flamel Technologies這3家為中小型生物技術公司，其他7家皆為規模市值百億美金以上的知名跨國製藥企業，側面反映了改良創新生物藥作為創新生物藥遠比生物類似藥的研發成本更高，整體難度也更大。然而，也有大量的中小型企業參與改良創新生物藥的研發，考慮到改良創新生物藥比生物類似藥一般更易獲得專利保護和市場獨佔，且具有差異化的臨床優勢和更強的產品競爭力，改良創新生物藥在研項目將更容易獲得大型企業的青睞，該產品從而以合作開發、產品授權許可、戰略投資或併購的方式得到充足的研發資金支持。 因此，大中型企業研發生物類似藥的競爭優勢更為顯著，而中小型企業研發改良創新生物藥的優勢勝於研發生物類似藥。
四 風險價值對比分析
監管體系與研發要求方面的差異是生物類似藥與改良創新生物藥風險與價值比較的決定性因素。 生物類似藥可根據其藥監法規指南按照簡化申請途徑進行研發和註冊審批，重在通過與原研生物藥進行多階段的對比性試驗，逐步展示兩者的生物相似性或可互換性，在滿足一定條件下通過適應證外推可減免部分臨床試驗或減小臨床試驗規模；而改良創新生物藥目前基本是要求按照新藥申請或新生物製品申請途徑註冊審批，需要完整的臨床前研究與臨床試驗數據證明其作為新產品的安全性和有效性，同時根據不同國家藥監法規政策，改良創新生物藥若滿足一定條件，可獲得對於創新藥物研發不同程度的激勵，例如在美國，若滿足要求可獲得優先審評、加速審批、快速通道或孤兒藥指定等認證激勵，並有條件享有不超過5年的專利延長期、數年市場獨佔期或數據保護期[3]。
因此，雖然生物類似藥與改良創新生物藥都能利用相應原研生物藥的研發知識與成功基礎，從而在不同程度上減少研發的損耗風險與成本費用，但由於生物類似藥與改良創新生物藥的監管途徑不同，生產工藝複雜，研發要求也不同[11]（見表4），兩類生物製品各自不同的風險與價值需要平衡，詳見對生物類似藥與改良創新生物藥的SWOT分析[9-10,18,20]（見表5）。
表4 仿製藥、生物類似藥、改良創新生物藥的研發與生產特點差異（以美國為例）
*在美國，開發具有可互換性的生物類似藥，開發費用更高，所需時間更長
表5 生物類似藥與改良創新生物藥的SWOT分析對比
五 總結與建議
從研發進展與競爭格局角度考慮， 目前歐美成熟市場與新興市場的生物類似藥領域的競爭日趨激烈，研發熱點已經從結構簡單的重組蛋白藥物轉向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等結構複雜的生物藥，尤其是如阿達木單抗等近幾年專利到期的單抗類重磅產品成為各大企業競逐的焦點，包括國內， 針對TNF-α等熱門靶點的單抗或融合蛋白類在研生物藥品種出現扎堆申報現象[16-17]，可能會導致後續同質化，過度競爭使進度落後的相關企業的投資回報不及預期。 另一方面，雖然全球範圍內有大量的生物類似藥項目處於臨床前或臨床早期，但考慮到目前諸多跨國藥企或大型生物製藥企業通過戰略合作或收購參與競爭並已經佔據領先優勢，生物類似藥市場的後來者多面臨競爭劣勢及難以盈利的風險，相當一部分在研項目有可能被迫中止研發。 生物類似藥的未來將有可能跟現在化學仿製藥一樣，逐漸由在資金、技術、品牌等方面佔據優勢的大中型藥企佔據市場，小型生物技術公司很難將產品成功推進到研發上市或獲得競爭優勢與預期回報。因此，對於小型生物技術公司或創業公司，開發仿製單抗等生物類似藥的最佳時機已過，不適合與大中型藥企在生物類似藥領域正面競爭。 而創新藥的開發，更多的是需要先進的專利技術平臺，專業的研發團隊、快速高效的決策機制、有效的團隊激勵體制， 中小型企業去參與創新藥物如改良創新生物藥或原創生物藥的開發反而具有更大的競爭優勢[17]。同時，部分有經驗但資金實力不夠的企業有望通過開展生物類似藥或創新生物藥的合作外包生產（CMO）或合作定製研發生產（CDMO）業務參與產業分工，在幫助相關研發企業降低風險與投資成本中享受趨勢紅利[18] 。
從風險價值平衡的研發策略角度來說， 研發與生產生物類似藥雖然整體上比改良創新生物藥或原創生物藥的成本更低、週期更短，可利用原研藥相關研發知識更多，但相比於小分子仿製藥，無論是分析測試、臨床試驗還是生產工藝，對專業化的經驗能力要求均更高，不同於化學仿製藥能自動替代原研藥，臨床上生物類似藥與原研參照藥是否可互換使用也需要更多的臨床試驗予以證實[20]。進入市場後，生物類似藥雖然比原研參照藥及其改良創新生物藥有價格優勢，但同樣需要實施品牌化的市場策略乃至必要的學術推廣，用以影響專業醫師的處方選擇[21]。對於資金充足且有研發實力的大中型藥企應綜合考慮研發生物類似藥與改良創新生物藥的優劣勢， 在生物藥研發管線佈局上，可根據各自聚焦或有市場優勢的疾病領域，挑選有較大市場的生物類似藥及其適應證重點開發，借鑑輝瑞、諾華、默沙東等跨國藥企的經驗，高度重視與有生物藥研發生產經驗的公司以戰略合作或投資併購的方式來加快生物類似藥研發、註冊與上市進度。同時，建議通過與持有特色專利技術平臺的中小型公司合作研發或從其引進項目，適當增加改良創新生物藥或原創生物藥類在研項目數量以平衡中長期的風險與價值。 近年相關代表性案例是持有HyFc長效化專利技術平臺的韓國Genexine公司先後與天士力、凱茂生物等多家國內企業合作開發長效化重組蛋白藥物。
在市場競爭策略方面， 可根據市場規模或商業機會大小與競爭激烈程度，在不同的成熟市場與新興市場採取適應性的市場策略[22]。 以商業機會與競爭強度都很大的中國、巴西為例，進入此類市場可考慮通過成立合資公司或合作開發的模式應對激烈競爭， 代表性案例有禮來與信達生物、阿斯利康（MedImmune）與藥明康德、賽諾菲與JHL Biotech、先聲藥業與安進建立了合作伙伴關係，這可加快生物藥的本土化生產與上市。 而在商業機會較小，競爭強度大的韓國、印度市場可考慮授權許可的方式， 例如羅氏為應對Dr Reddy的生物類似藥Reditux上市對其原研藥Rituxan的衝擊，與印度本土藥企Emcure Pharmaceuticals合作在當地生產第2個Rituxan品牌生物藥以低價與Reditux競爭； 同時也可考慮從印度、韓國藥企尤其是具有全球產品競爭力的企業引進技術或產品， 例如約旦企業HikmaPharmaceuticals從Celltrion公司獲得部分生物類似藥產品在中東、非洲一些國家的商業化權益許可，Mylan與印度公司Biocon合作開發系列生物類似藥進入新興市場。近年來，信達生物、百濟神州等國內生物技術公司迅速崛起，將PD-1單抗等改良創新生物藥海外商業化權益許可給禮來、新基等跨國藥企，有望成為中國生物製藥企業沿著生物類似藥、改良創新生物藥與原創生物藥路徑走向世界的先行者。
此文改編自《藥學進展》2018年6月同題文章，原文由通訊作者鄭曉南老師指導撰寫，特別感謝《藥學進展》授權改編髮布。
[ 參考文獻 ] （下拉瀏覽）
[15] Murray Aitken. Delivering on the potential of biosimilar medicines: the role of functioning competitive markets[R] . Parsippany: IMS Institute for Healthcare Informatics, 2016.
[16] Sarah R, Stefano D B. Searching for terra firma in the Biosimilars and non-original biologics market: insights for the coming decade of change[R] . London: IMS Health Inc, 2013.
[17] 黃岩山. 中國已從仿製藥大國轉變為創新藥大國？[EB/OL]. (2017- 10-26) [2017-10-28]. https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375f57677a015f57b200300026.html.
[18] Ronald A R. Biosimilars and Biobetters: Impact on biopharmaceuticalmanufacturing and CMOs[M]//Cheng L, Morrow K. Biosimilars of monoclonal antibodies-a practical guide to manufacturing, preclinical and clinical development. New Jersey: John Wiley&Sons, 2017: 381-395.
[19] Dorey E. How the biologics landscape is evolving [J]. Clin Pharm,2014, 6(9): 1-6.
[20] John O, Cheryl S, Anne S M. Special Report: A world of difference—biosimilars and biobetters offer unique benefits and risks[J]. Bioprocess Int, 2015, 13(6): 1-16.
[21] Daniel Casey. Key strategic factors for stakeholders in the current global biosimilar market[J]. Drug Discov Today, 2016, 2(21): 208-211.
[22] Gautam A. Market watch: Strategies for biosimilars in emerging markets[J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(8): 520-521.
文 | 韓佳
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