摘要：到今年為止，
臨床應用已達58年。二甲雙胍聽起來像是一個化學制劑，但它其實是來源於天然植物，所以在具有良好降糖療效的同時副作用很少。
二甲雙胍自1957年上市並應用至今，已經在治療糖尿病的征途上歷經了無數風雨。到今年為止，二甲雙胍臨床應用已達59年，在這59年裡，二甲雙胍也從地位微末走向黃袍加身，百轉千回的臨床應用之路給予了二甲雙胍這個“老”藥一份獨特的魅力，使它在這個新藥研發風起雲湧的時代仍然保持全球使用量不斷增加，牢牢佔據2型糖尿病首選全程用藥的“寶座”。而當我們從頭講起二甲雙胍的應用歷史，卻發現，它的前生竟然是“草藥”。
山羊豆中的奧秘
二甲雙胍聽起來像是一個化學制劑，但它其實是來源於天然植物。這就要追溯到古埃及和中世紀的歐洲大陸，那時的人們發現，將“山羊豆”這種植物當茶飲可以緩解多尿和某種呼氣中帶有甜味的口臭，而這正是現在大家所熟悉的糖尿病的典型症狀。隨後，經過研究者的不斷探索，發現了能夠緩解症狀的有效成分是其中的山羊豆鹼，也就是異戊烯胍。
1918年Watanabe用山羊豆鹼注射入大鼠，發現能降低大鼠血液中血糖的水平，但是山羊豆鹼的毒性太強，不能用作臨床治療。經過摸索，人們終於發現在其中真正起到降糖作用的是兩個相連的胍環，也就是大家所熟知的“雙胍”，它比單環形式的胍類毒性要小的多，也就是說可以用來滿足人類的降糖需要。
1921年，Werner和Bell在愛爾蘭都柏林三一學院首次合成了二甲基雙胍（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，二甲雙胍），其後報道發現在伴有發熱的動物模型中使用這種化合物具有降血糖的生物學作用，奠定了二甲雙胍用於治療糖尿病的肇始。 崎嶇坎坷的應用之路
1921~1957年期間，許多的胍類衍生物相繼被合成出來，先後開發了苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，但因恰逢胰島素的出現，影響了雙胍類製劑的應用。
也就是1922年，發生的一件劃時代的大事件：加拿大的外科醫生班廷成功提取出了胰島素並應用於臨床，挽救了一大批在當時被稱為絕症——“糖尿病”患者的生命。胰島素神奇的療效對醫生的吸引力遠遠超越了從草藥中提煉的雙胍家族，在它發現的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經完全解決。在這樣的潮流下，從此雙胍家族進入蟄伏階段，只得繼續隱姓埋名。
然而隨著胰島素的不斷普及，它的缺點也逐漸暴露到人們的面前：使用不方便、作用時間短、注射部位感染、誘發低血糖、體重增加……人們迫切地需要更適合治療需求的藥物，藥物的研發熱情也空前高漲。上世紀中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續在美、德、法等國上市，並也曾有過一時風光。
Slotta和Tschesehe報道合成了9種結構不同的雙胍類化合物，其中1，1-二甲基雙胍的降糖效果最強；Hesse和Tsubmann對一系列雙胍類藥物的生物學作用進行了更為全面的研究，並用狗和兔進行了藥理學方面的試驗，結果再次發現在這些動物中二甲雙胍的降糖效果最強。法國巴黎的一位臨床醫生JeanSterne被視為發現二甲雙胍作為口服抗糖尿病藥物的關鍵人物，他同藥劑師DenisDuval合作，於1957年發現二甲雙胍治療糖尿病的潛力，並將其命名為LA6023（Glucophage，意為“噬葡萄糖者”）。隨後進行了大量臨床研究，從此開始了應用二甲雙胍治療糖尿病的歷史。
然而，好景不長，正當雙胍家族嶄露頭角之時，悲劇也同時發生。醫生在臨床應用中逐漸發現雙胍家族中的苯乙雙胍會誘發一種嚴重的併發症：“乳酸性酸中毒”。1968年，美國“大學聯合糖尿病研究計劃（UGDP）”關於苯乙雙胍的研究結果提示，雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒有關而在美國被撤離市場。對於任何藥物，有效性永遠遜位於安全性。就這樣，苯乙雙胍被完全踢出了市場。但可以想象的是：“城門失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍難以不深受牽連，也被蒙上了陰影，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個屋簷下，可化學結構略有不同，不曾引起嚴重的不良後果，很少發生乳酸酸中毒而仍在臨床使用。
患者的福音，自然的禮物
“是金子總會發光”，此後經過大量研究證實，與苯乙雙胍相比，二甲雙胍清除較快且個體差異較小，對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預乳酸的轉運，由此解釋了其較少發生乳酸酸中毒的原因。於1995年，經重新評價後，二甲雙胍在美國批准上市。從此開啟了二甲雙胍治療糖尿病的新紀元。從牧草“山羊豆”中走出的二甲雙胍，正式步入了歷史舞臺。
英國糖尿病前瞻性研究“UKPDS研究”最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。這項研究從1977年開始到1997年結束，之後又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領域發展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規範和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯，並能降低2型糖尿病併發症及死亡率，在循證醫學上將二甲雙胍推向了新的高度。
2002年由權威的美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）牽頭，27個臨床研究中心參與的糖尿病預防試驗（DPP）證實，二甲雙胍能預防糖耐量受損（IGT）即糖尿病前期向糖尿病的轉化。
2004年，歐盟批准二甲雙胍用於10歲以上兒童2型糖尿病的治療。
2005年，Cochrane協助組薈萃分析顯示了二甲雙胍近50年的臨床療效及安全性，同年，國際糖尿病聯盟（IDF）指南頒佈，進一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。
2006年美國糖尿病聯合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）共同發佈了2型糖尿病治療新共識，即新確診的2型糖尿病患者應當在採取生活方式干預的同時應用二甲雙胍，確定二甲雙胍是貫穿2型糖尿病治療全程的一線用藥。
2007年，ADA指南在2006年發表的專家共識基礎上首次在控制高血糖的策略中推薦具體的降糖藥使用的前後順序和路徑：生活方式干預的同時應用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物並貫穿治療全程，胰島素強化合並二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。
《中國糖尿病防治指南》也將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物。此外，作為一種核心用藥，二甲雙胍可與其他各類降糖藥進行聯合治療。
目前二甲雙胍已被證實有明確的心血管保護作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）和治療多囊卵巢綜合症等等，最新研究顯示，二甲雙胍有一定的腫瘤抑制作用以及抗衰老的作用。
至此，經過五十九年的風雨洗禮後，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線及全程用藥的卓越地位已為世人所矚目。也許因為二甲雙胍的前生是“草藥”，是根據草本植物的天然結構製備而成，所以在具有良好降糖療效的同時副作用很少，不得不說，二甲雙胍是大自然賜予我們人類的一份禮物。
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