一討論到生物改造和再生醫學，我們首先想到的通常是基因編輯和幹細胞移植，前者是通過改造基因改變物種，後者則是利用幹細胞的特性修復受損組織。在 12 月 4 日的 NeurIPS 大會上，美國塔夫茨大學的生物系教授 Michael Levin 受邀發表演講，闡述了一種獨特的再生醫學研究方向：在不修改基因組的前提下，利用生物電路改造物種和修復器官。
在演講中，Levin 教授展示了五條腿的青蛙和雙頭渦蟲，後者在原本應該成為尾巴的地方長出了第二個頭和一對眼睛。動圖顯示，雙頭渦蟲仍然可以正常活動，具備視覺等能力，其切斷後能夠再生的能力也得以保留，並且會再生出一樣的雙頭渦蟲。
圖 | 雙頭渦蟲（來源：Michael Levin）
演講之所以會出現在看似毫不相干的 NeurIPS 大會上，是因為該團隊正在尋找人工智能，尤其是神經網絡領域的團隊進行合作，完成更大規模的生物信息分析和數據建模。
這項研究的最終目標是簡化生物改造流程，就像使用 AutoCAD 製圖一樣，通過軟件就可以直接構建目標生物的模型，比如調整頭和眼睛的位置和數量，皮膚表面是光滑還是帶有尖刺，甚至觸發受損器官的再生。
從自然界的再生能力入手
這次演講展示的成果並不是在大會上發佈的，而是綜合了多年以來的實驗和研究成果。
在哈佛獲得博士學位的 Levin 教授多年來一直痴迷於生物電研究，致力於在再生醫學領域另闢蹊徑。早在 2015 年，他就曾帶領團隊，利用生物電技術操縱電突觸，改變基因表徵，實現扁蟲“換頭”—讓一種扁蟲長出另一種扁蟲的頭和大腦結構。除了生物系教授，他還兼任塔夫茨大學艾倫探索中心主任，再生與發育生物學中心主任和哈佛 Wyss Associate Faculty 成員，並且獲得了 VannevarBush 教授稱號。
Levin 教授表示，自然界的再生能力啟發了他的研究。蜥蜴和蚯蚓等動物都具備再生能力，一些蠑螈甚至可以再生四肢、尾巴、眼睛、心臟和一部分大腦等多種器官，人類的肝臟也在一定程度上具備自我修復的能力。而且信息在這個過程中得以保存，比如毛蟲在破繭成蝶的過程中，雖然其大腦經過了重建，但腦中的記憶並沒有丟失。
圖 | 模式穩態閉環（來源：Michael Levin）
從生物學的角度來看，幹細胞在再生過程中扮演了重要角色，但從工程學的角度來看，這是一個可控且有目的性的閉環計算過程：受傷部位觸發了“修復”信號，促使基因“釋放”效應蛋白，通過某種方式，細胞知道了自己“負責”在某個區域生成某個器官，它們會不斷“溝通”達成這一目標，然後停止生長。
“知道生長何時開始很重要，但知道它何時結束才是最重要的。因此我們團隊著重於尋找這個停止點（穩態設定點），並將其改寫，讓細胞按照我們制定的參數生長，就像編程一樣。”Levin 教授解釋道。
儘管基因組掌管著蛋白質和相關再生機制的源頭，但利用基因編輯技術實現這一目標十分困難。以現有水平，幾乎不可能通過分析基因組網絡，辨別其生成的器官的形狀，更別提控制生長的部位、結構和停止點了，而生物電技術可以做到這一點。
操控非神經來源的生物電網絡
生物電學早在 20 世紀初就有了雛形。簡單來說，細胞擁有離子通道和電突觸，但不同離子在細胞間的通透性不同，加之細胞內不同離子的濃度不同，因此細胞膜內外兩側會出現電位差，形成了具有不同極性、相位和頻率等特質的電學現象。
與大腦內部的神經網絡類似，軀體組織也會生成生物電信號，構成生物電路和電網絡。這些網絡通過電信號溝通，傳導信息，並作出與解剖學相關的決定，比如器官的形狀和位置。
Levin 教授認為，如果將器官編輯看作是一個記憶過程，即細胞記住了它們要做的事情，那這個過程一定能被追溯還原並重寫。事實上，其團隊正是通過改變生物電路，實現對生物電網絡的控制，進而讓細胞接受了新的指令，按照研究人員規定的模式行動。
在實驗中，研究團隊選擇了再生能力超強的渦蟲，它被截成數段後，每段都可以恢復成一隻新的渦蟲，有助於測試細胞操控效果。
為了檢測生物電學信號並對其建模，研究人員首先描述了細胞內的電壓梯度，包括直接測量電壓梯度，用電壓敏感性的染料染色和考察其與形態學的關係。接下來，他們把生物物理學數據和基因數據整合到了定量的非線性預測模型中，利用定量計算機模擬技術建模，實現對多細胞組織電壓變化模式的模擬。
圖 | 控制非神經生物電網絡的三種手段（來源：Michael Levin）
研究團隊使用了三種手段，對非神經生物電網絡進行操縱。第一種是調控突觸的間隙，調控方式包括使用負電性 Connexin 蛋白和間隙連接阻斷藥物。第二種是調控離子通道，調控方式包括過表達佔主導的離子通道（去極化或超極化，光門控或藥物門控），使用內源性通道的藥物阻斷劑或激活劑。第三種是調控非神經細胞網絡的活性，調控方式包括上調轉運蛋白或受體蛋白。
改寫“軟件”實現組織再生和修復
通過這些方式，Levin 教授及其團隊實現了對細胞行為的重新編程，“指揮”它們形成新的組織和器官，最終改變一個物種的外觀，儘管改造前後的基因相同。例如一些渦蟲變成了無頭蟲或雙頭蟲，還有一些經過改造的渦蟲，再生了另一種渦蟲的頭部結構和幹細胞模式，這兩個物種原本相隔了 1.5 億年的進化時間。
值得一提的是，如果雙頭渦蟲再次被切斷，再生的渦蟲仍然是雙頭的。這說明一旦生物電路被調整，細胞有關模式的記憶就會被徹底改變，一直延續下去。研究人員可以通過編輯生物電路，植入類似編程中 IF 語句的條件判斷機制，即當一個特殊情況出現時，細胞就會進行某種行動。
受損肌肉組織和器官的再生，就符合上述的細胞行為觸發機制。研究人員選擇了青蛙進行斷肢再生實驗，因為它們本身的再生能力較弱，斷掉的後腿只能長出凸起的鼓包。在生物電技術的改造下，青蛙的組織細胞被賦予了新的目標狀態：生長出一條新腿。
圖 | 青蛙長出新腿（來源：Michael Levin）
Levin 教授表示，經過一段時間的生長，新腿雖然比原來的短小，但是卻具備基本的感知和運動功能，能夠對觸碰做出反應，這說明裡面不僅有肌肉組織，還存在神經等信息處理系統。
“這種能力不是被外界賦予的，而是動物本身自帶的，只不過被我們用改寫軟件的方式激活了，”他解釋道。
對於基因中存在的先天缺陷，生物電技術也可以在一定程度上修復它們。研究團隊將存在基因缺陷的蝌蚪大腦數據導入了建模程序，計算出了生物電路的控制方式，比如操縱哪些離子通道或利用哪些阻斷藥物。經過修復的蝌蚪大腦重新獲得了信息處理能力，甚至通過了有關記憶力的 IQ 測試。
路漫漫其修遠兮
目前該項目仍然停留在對渦蟲和青蛙等生物的測試上，下一步是利用小鼠等哺乳動物進行測試。因此想要在人類身上進行再生實驗，還有很漫長的路要走。
Levin 教授認為，雖然他的團隊已經找出一些生物電網絡模式，能夠以幾種固定的模式改造生物，但是這項研究仍需大量的數據分析和建模，需要人工智能和機器學習技術的幫助，因為可能存在很多生物電路模式，對應的改造機制尚未被發現。
他同時也提出，現在主流的機器學習（神經網絡）都是在模仿大腦的運轉模式，但如果人們重新審視它的發展歷程，或許會找到不一樣的思路：一個更健全的神經網絡結構，有沒有可能是基於非神經網絡構架的？它利用與組織細胞類似的方式傳遞信息，以一種原始的和原生的方式處理數據。
圖 | 用軟件控制生物的改造方式（來源：Michael Levin）
在 Levin 教授的終極願景中，一旦人們解鎖了生物電信號的奧秘，對生物電路的重新編程，應該會變成一個可視化的簡易流程，就像今天用 AutoCAD 製圖和 3D 打印一樣。
到那時，你想改造一個生物，只需要在軟件中編輯出它的樣子，軟件就會自動產生所需的生物電路模式，幫助你完成建模。
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