师从施一公,颜宁师妹?揭秘清华大学万蕊雪十年成长之路!

2018年,万蕊雪加入清华大学结构生物学高精尖创新中心“卓越学者”项目。

2018年《科学》杂志和SciLifeLab颁发的2018年度青年科学家奖(Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists)揭晓,清华大学博士后万蕊雪因其在剪接体三维结构及RNA剪接方面的研究成果,当选为细胞及分子生物学类别的胜出者(Winner for Cell and Molecular Biology Category),这是在中国本土攻读博士学位的研究人员首获该奖。她的获奖短文“A key component of gene expression, revealed-High resolution microscopy sheds light on the molecular mechanisms of the spliceosome”也于11月23日同步在线发表在《科学》杂志上。

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值得一提的是,这是清华校友第四次获得该奖。本科就读于清华大学生物科学与技术系1991级的时松海和1996级的颜宁曾于2001年和2005年分别因其博士期间的研究获得该奖的前身 “青年科学家奖”(Young Scientist Award)全球大奖和北美地区奖,他们两位现在都是生命科学领域内的著名教授。而2013年第一届Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists中,本科就读于清华大学生物科学与技术系2002级的洪暐哲(现为加州大学洛杉矶分校助理教授),也因其在斯坦福大学攻读博士期间的研究获奖。

万蕊雪,2008年全国第十七届中学生高中生物竞赛获河南省郑州市一等奖。

在河南省实验学校上学的时候,万蕊雪就对生物充满了兴趣,大到自然界的动物植物,小到人体内的细胞,对她来说都犹如光滑的石子和美丽的贝壳之于牛顿。“我的爸妈非常爱我,我小时候他们从不在课业上给我过多要求,我总是有很多时间玩,他们也很支持我做我喜欢的事情,所以我家里的气氛总是很轻松”,正是这样的氛围,让万蕊雪每一次做选择都遵从自己的内心,因为她知道自己身后永远有坚实的后盾。她也将这份兴趣带到了大学的门前,生物医学专业也一度在她的高考志愿表上。

2009级本科就读中山大学海洋科学学院。

她到了珠海,到了有着海岸线、能在图书馆眺望大海、天天能感受到海风的中山大学珠海校区。

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踏进大学的校门,万蕊雪就被校园的美景深深吸引。“这里是我梦想开始的地方。”踌躇满志的她开启了四年的本科生活。此时的万蕊雪还是一个十分腼腆内向的女孩,表达能力不如人意的她被各种社团拒之门外,班委的竞选也落败了。此时她意识到,努力学习才是最适合自己的选择。

大一的期末,万蕊雪拿到了年级第一的好成绩,国家奖学金也收入囊中,此后的四年里她都保持了这样的好成绩。而成绩也成了她自信心的源泉,大二的万蕊雪开始变得开朗,一改往日的腼腆内向,当上了班里的学习委员和逸仙书社的部长。到了大三,一个难得的机会把她带到了台湾中山大学进行交流。在海峡对岸,这位海科院女学霸第一次登上了海洋科考船出海考察,在波涛中真正见识到了何为“乘长风破万里浪”。也正是在这次交流中,她接触到了天然提纯物对疾病治愈的研究。

万蕊雪说,“即使对自己不认同过,也要自信,每个人都有自己的闪光点。如果在某些方面不够完善,也要保持良好的心态,千万不能沮丧。”

她做到了!

中大图书馆,那里是她曾经奋斗过的地方,学累了,抬起头来,还可以看到无边的大海。也许正是知沧海之大而自身之渺小,万蕊雪才会始终如一不忘初心,保持奋斗吧。

也许在外行人眼里,从海洋科学学院到医学院,始终是不可思议的跨界。但是对于这样的转变,万蕊雪做足了准备。

小时候,万蕊雪的姥姥身体不好,患有糖尿病,便希望小蕊雪将来能够学医。万蕊雪自己更想要从根源上探索发病原理,希望从根本上解决糖尿病这个疾病。可以说,回到医学院,也算是实现了儿时的一个梦想。今天她的研究方向就是基因蛋白质,这也是打开疾病治疗之门的一把钥匙。

万蕊雪表示,海科院的专业课很多是与生科院一起学的,这为自己的转型奠定了基础。而且在清华医学院,读的是基础医学,而不是临床医学,并没有想象中那样遥不可及。

在拿到直博的资格之前,万蕊雪申请了6个清北复交的夏令营,但是却全无音讯。直到最后一次前往清华大学医学院面试才获得通过。她的英文并不是很理想,但她选择鼓起勇气,主动向面试官提出希望能用中文进行自我介绍,老师允许了。

“要真诚,把自己在做什么真实地展现出来,不需要套路,清晰地认知自己,不要跟风。”这是万蕊雪对自己保研经历的最大感触。

2013年推免清华大学医学院直接攻读博士学位,进入施一公实验室开展毕业设计,并师从施一公。
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在获得从中山大学免试推荐到清华医学院直接攻读博士学位的机会后,2013年初,万蕊雪进入了施一公实验室开展本科毕业设计。

“一开始非常高兴啊,当时接到这个电话我太兴奋了,高兴得在家蹦了一天。觉得能进施老师实验室太好啦,”万蕊雪描述到彼时的场景依旧难掩激动,“但没多久就感到一种深深的焦虑。”

施一公实验室在清华、甚至在整个生命科学研究界都一直以高效率、严标准而闻名。“实验室的节奏之快、效率之高,让我觉得之前接受的实验训练就像过家家一样。”

万蕊雪用“笨到家了”来形容那时的自己。一个蛋白提纯实验,师姐7个小时就能做好,但是万蕊雪从早8点干到晚8点都做不完,而且提纯的产量和质量都要差得多。与之而来的是深深的自我怀疑。

“但是怀疑也没用啊,只能多努力;我怕不能留在这个实验室里。”一句如此朴素的话,背后是她坚持每天早8点到实验室,次日凌晨才离开,平均一天工作14小时以上的生活整整坚持了4个月,中间一共休息了3天。

进入博士一年级,尽管课业繁重,但还要去其他实验室轮转训练,万蕊雪把晚上和周末的时间全部利用了起来。“觉得自己笨到家了,最开始三个月几乎每新学一个实验都会失败。”万蕊雪的解决办法是勤奋加细致,她把心里的沮丧放在一边,拿出超人的耐心一个个去抠可能影响结果的细节,最终攻克了许多难点。功夫不负有心人,她最终留在了施一公课题组。

2014年,万蕊雪进入直博二年级,正赶上冷冻电镜技术实现了重大突破,结构生物学领域可能因此而发生重大变革。面对重要的研究机遇,导师建议她做“剪接体结构与分子机理的研究”,她开始独自承担酵母剪接体提取的工作。

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剪接体发现于1985年,是控制遗传信息传递的重要物质,人类35%的遗传紊乱都与剪接体功能失常有关,甚至包括一些种类白血病和癌症的发病原因都和它有关。近30年来,全球众多一流实验室都想“捕捉”剪接体的结构,却进展非常缓慢。2014年初,《Nature》上一篇回顾晶体学百年历史的文章中,把“剪接体的结构解析”列为生物学最亟待解决的课题之一。

在此之前,施一公院士的团队主攻方向是使用X光解析晶体结构,并没有剪接体结构解析的相关经验。课题组之前解析的也是剪接体亚复合物的结构而非酵母完整的剪接体。因此,细胞培养、克隆、蛋白纯化的这一整个流程,万蕊雪都必须寻求外部帮助,从头开始学习。

面对这样一个世界级难题,课题组内也缺乏经验借鉴,但是万蕊雪没有被直接吓退,“来不及担心自己的能力,感觉无比兴奋,就想证明自己的能力、实现自己的价值。”这也许就是“初生牛犊不怕虎”。

每一周,有三天万蕊雪都要往返于清华和位于昌平的北京生命科学研究所,她只能去其他实验室学习相关经验。但是,“在别的实验室明明很顺利的实验, 回来自己重复却总出问题。”万蕊雪总结了一个“六遍定律”,意思是一个实验失败五次都没事,也许做到第六次就成功了。但是“6”这个数字都只能是她美好愿望,失败的次数远比6大得多。

“做梦都想把实验做出来”是她那段时间的真实写照,“做梦都想在Western Blot(蛋白质印迹法)上看到一条阳极条带,结果有一天真的看到了,激动得不行不行的,然后一睁眼,看到的是宿舍的天花板??”

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“为了回复审稿意见,三天没有合眼”

在整个实验过程中,尽管举步维艰,但是导师施一公院士一直给予万蕊雪充分的信任,尽管不时会询问课题进展情况,但他更多地是鼓励。“施老师说做课题要胆大心细,让我放开手脚。”万蕊雪对导师的鼓励非常感恩。

终于,2014年年底,寒冬中,万蕊雪终于成功拿到了可以用来提取酵母剪接体的单克隆酵母。年后,她摩拳擦掌,开始最为自信的样品纯化工作。凭借之前对蛋白纯化的熟练掌握,她敏锐地发现提纯时间对样品质量的关键影响,因此省略了一个既耗时、又带来样品降解和解聚的风险的步骤,从而突破了样品制备的技术瓶颈。

2015年3月,万蕊雪拿到了性质良好、均一性良好的酵母剪接体样品,这是一个重大突破。当师兄告诉她,这一样品已经算到近原子分辨率时,万蕊雪激动得一整夜睡不着觉。此后,施一公带领带领团队不分昼夜地加班工作,希望第一时间将实验成果发表。两周里,为了保证文章中背景知识的准确性,万蕊雪细细阅读了数百篇论文。

论文的审稿意见回来后,万蕊雪一点也没有耽误,她立刻开展实验来回答质疑。生化实验的严谨性在于每个实验至少重复三次。样品必须用同一批,不同批次样品就必须再重复三次,才能拿到可靠结果。这就又是一段昼夜不分的日子。整整三天,万蕊雪没有合眼。“可能是我博士生涯里最阴暗的三天。”这句话,万蕊雪却是笑着说的。

2015年7月,两篇文章被顺利接收,背靠背发表在《Science》上。这项研究的意义被媒体形容为,“标志着人类对生命过程和本质的理解往前迈进了关键一步,是生物科学基础原理研究领域的重大突破,被誉为近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做的最大贡献。”

直博第二年,就以共同第一作者的身边发表了两篇重磅论文,这当然是一种莫大的幸运。但越是了解万蕊雪的“拼”,就越会发现这种幸运背后的必然。

“手握三篇Science,今年春节不回家”

两篇《Science》论文的发表仅仅是万蕊雪科研的起点,她只是回去睡了个好觉,就又以每天14小时的节奏投入了工作。仅仅三个多月之后,2016年1月,万蕊雪的新工作又在《Science》上刊发。

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博士生春节不回家的故事我们并非从未听说,但是其中有许多可能是进展不顺、面临科研的重压而作出的无奈之举,但万蕊雪则不然。手握三篇《Scicence》论文,她却主动选择在2016年春节放弃回家过节,而是在实验室里熬过了十多个不眠之夜。

为什么会做出这样的选择?原来是因为研究所需要的冷冻电镜在清华仅有三台,在平时很难预约到使用设备的机时,只有春节期间有空档。万蕊雪提前回家了几天,就赶紧回到实验室,春节,对她而言是“难得的科研时机”。

“每熬夜一宿,要完成两千步操作”

2016的春节,万蕊雪和她带领的一个研究小组有着近乎“变态”的打开方式。机器不歇,人三班倒,每个人工作至少8小时,实验24小时连轴转。

每一班的8小时又都近乎是“变态”的工作强度——每分钟要完成4个操作步骤,每小时就是240个,一夜下来就是两千多步。每三个小时,电镜的相机需要矫正一次,这需要5分钟,这是万蕊雪仅有的休息时间,如果要去洗手间,这也是唯一的档口。

在谈到这段经历时,曾经发生了这样的一段对话。

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在博士深造的四年时间里以第一作者身份在国际顶尖期刊《科学》(Science)上发表了6篇文章、在《细胞》(Cell)上发表了2篇文章。

2016年,万蕊雪获得了清华大学研究生特等奖学金,并入选了全国仅5人的 “未来女科学家计划”。她将此视作莫大的鼓励,但同时,她认为“这也是一种期待吧,我不能辜负这个期待。”

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“不够喜欢的话,不可能这么拼”

万蕊雪总是温文尔雅的,语言也非常平实。然而,每每说到研究成果获得突破的时候,她的眼睛里就仿佛放出光来。

“为什么国际上那么多顶级实验室都钻研不出来,只有你们能做到?”面对这个问题,万蕊雪回答得轻描淡写,“可能没有我们拼吧。

”就是这么干脆。

歌词里唱“爱拼才会赢”,但万蕊雪认为,不够喜欢科研的话,可能确实做不到这么拼。她认为,整个实验室都有一种心气儿,“我觉得实验操作得好,技术好,改进了实验方案是一方面,更重要的,可能是因为我们真的很想把这个课题第一个做出来,而且是尽可能好地做出来,这股心气儿,这种精气神,是一直支撑我们的。”“有人会质疑说我们做得太理论了,很难应用,其实不是这样的,我们现在做剪接体,对于理解疾病,进一步攻克疾病是有很大意义的。我从高中就热爱生物学,就是对科学研究有点贡献,造福人类。”

“不忘初心”

万蕊雪的微信用得不频繁,这几乎是她的工作节奏所必然决定的,她的朋友圈不怎么更新,而个性签名更是只有很简单的四个字,“不忘初心”,连个标点符号都没有。 什么是她的初心?“探索生命的奥秘,做好科研,贡献人类。”都是短句,字字铿锵。“对生命机理的研究,没有终点,这就是科研的魅力。”

在一次国际会议上,万蕊雪分享了课题组的研究成果,一位白发苍苍的老爷爷走过来对她说,“Congratulations,Ruixue!(蕊雪,祝贺你!)”“这个爷爷的名字以前是只能在教科书上看见的!这种心情,你能理解吧?”她激动得用了一个问句。

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万蕊雪(右一)参加2016日本RNA会议时与著名生物学家Reinhard Luhrma

万蕊雪之所以能在科研领域迅速崭露头角、独挑大梁,绝非运气使然。而是凭借她的快节奏、高效率和高强度,才铸就了顶尖的科研成果。她始终不忘为科研发展做贡献和造福人类的初心。“这些荣誉建立了我的自信,以前觉得自己是黄毛丫头,现在觉得自己是世界上做这方面最好的人。虽然更苦更累了,但艰辛中自有幸福。”

在万蕊雪眼里,对科学的追求才是“有意义的事情“,随着研究项目的不断深入,也许未来某一天能够成为改变人类命运的关键。因此,尽管跑道上的选手众多,但她知道,在这场超长的马拉松里,真正的对手其实是自己。“自己喜欢的就要坚持。在科学马拉松的赛道上也许会跌倒,但是却要学会在每一次跌倒中反思、勇敢地爬起来继续前进——在失败中反思,在实验设计上反复揣摩,在操作上谨小慎微,最后一定能收获到属于自己的奖牌。”万蕊雪如是说。

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学霸说:

经常有人问我,为什么要读生物学博士。中学时,我最喜欢的就是生物课,那个时候,第一次知道每个人是由一个个细胞组成的,觉得走进细胞里面去看一看,真是太神奇了!

随着学习的深入,我发现人的很多疾病都是由于细胞里的某些过程出了问题引起的,比如说糖尿病、老年痴呆症、癌症等,而研究生物学很有可能从根本上探究一些重大疾病的发病机理,从而找到治疗方法。

所以,我想,自己能成为一个科研人员,为人类健康做点贡献,哪怕是一点小小的贡献也好。

2013年初,我获得了在施一公老师实验室做本科毕业设计的机会。能来这个实验室,我感到非常兴奋,因为我知道,施老师实验室在细胞凋亡、肿瘤以及与重大疾病相关的这些方向做得顶尖,而这些都是我一直想做的事情。

如果能留下来,也许,我可以离我的梦想更近。

我开始踏踏实实跟着师姐学习:每天早上八点,准时到达实验室,一直到深夜才最后一个离开。那段日子,我平均每天工作14小时,整整4个月,只休息了3天。博一结束的时候,我如愿变成了和他们一样的人,我留下了。

转身往回看过去的3年,我有点感慨。从不会做实验的学生,到师弟师妹眼中似乎无所不能的师姐;从一无所知到建立起一个完整的剪接体研究体系,我收获良多。这种收获,不仅是发表了六篇《Science》论文的欣喜。对我个人而言,这是我第一次独立完成的一个系统性课题,更是探索生命的奥秘,解开人类疾病机理的敲门砖。

前路漫漫,上下求索。我会为了这份梦想和热爱,在科研的路上一直走下去。也希望大家都能找到心中热爱,无所畏惧,走下去!

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