冠狀動脈微血管疾病（CMD）在有心血管危險因素的患者中普遍存在，並且與不良事件風險增加相關。有證據表明，大多數CMD患者也存在大血管動脈粥樣硬化，包括阻塞性和非阻塞性。近日，

小血管，大問題

冠狀動脈系統包括心外膜冠狀動脈（> 400 μm）、前小動脈（100～400 μm）、壁間小動脈（<100 μm）和冠狀毛細血管床（<10 μm）。

圖1 心外膜冠狀動脈和完整冠狀動脈循環的示意圖：A，大循環；B，大循環和微循環

近年來，人們認識到整個冠狀動脈循環的結構和功能，包括微循環和心外膜冠狀動脈，均會影響患者的症狀和預後。與冠脈微循環相關的疾病即為CMD。沒有可識別阻塞性斑塊的有症狀患者可能存在非阻塞性冠脈粥樣硬化和微血管缺血，導致主要不良心血管事件（MACE）發生率增加。

圖2 冠狀動脈大循環和微循環正常/異常的結構和功能

備註：EDHF，內皮衍生超極化因子；ET，內皮素；ETA/ETB，內皮素受體；NO，一氧化二氮；SMC，平滑肌細胞。

CMD的血管異常包括結構異常和功能異常。許多結構變化或微血管重塑與CMD相關。有充分的證據表明，阻力冠脈血管內皮功能障礙是CMD的重要原因。有證據顯示，許多CMD患者也存在調節小動脈張力的平滑肌細胞的功能異常。

冠脈痙攣是CMD患者血管收縮異常的一部分，影響大、小冠狀動脈。冠脈痙攣的發生機制似乎與動脈粥樣硬化和內皮功能障礙密切相關。

大多數有症狀的CMD患者中，心外膜冠脈瀰漫性非阻塞性動脈粥樣硬化是常見的發現。非阻塞性動脈粥樣硬化與CMD的關聯具有重要的臨床意義。

然而，CMD的診斷和評估仍存在挑戰。CMD患者應該如何得到最佳管理？目前仍缺乏指南建議。

CMD的臨床表現和診斷評估

CMD的主要表現包括心絞痛、勞力性呼吸困難以及可能的心力衰竭。症狀的組合很常見。CMD的自然病程具有相對較長的無症狀階段。

大約30％～60％的CMD患者會發生心絞痛，與阻塞性CAD導致的心絞痛難以區分，二者均表現為勞力性發作和休息後緩解。休息時發作的非典型心絞痛在CMD患者中也很常見。

患者也可能表現出運動耐量逐漸降低或運動時呼吸困難。伴心衰的患者可能存在典型的充盈壓升高的徵象，例如頸靜脈擴張、囉音和足踝水腫。

2．診斷檢查

診斷的唯一最佳線索可能是詳細的臨床病史，包括危險因素的確定，這些因素與動脈粥樣硬化性心血管疾病明顯重疊。

大多數患者的心電圖是正常的，或者存在變化但不具備診斷意義。大型研究發現，運動負荷試驗對於CMD診斷來說敏感性和特異性均不佳。有幾種有創或無創的冠脈血管舒縮功能障礙評估方法，但每種方法都有其優點和侷限性（表1）。

表1 評估CMD的診斷技術的優點和侷限

備註：*假設排除阻塞性冠狀動脈疾病。CFR，冠狀動脈血流儲備；CFVR，冠狀動脈血流速度儲備；CMD，冠狀動脈微血管疾病；CMR，心臟磁共振；IMR，微血管阻力指數；MPRI，心肌灌注儲備指數；PET，正電子發射斷層掃描。

圖3 疑似IHD診斷檢查策略的擴展流程

備註：IHD，缺血性心臟病；oCAD，阻塞性冠狀動脈疾病。

CMD的分類

2007年，Camiciand Crea提出了CMD的分類。但越來越多的證據顯示，這些分類中的很多情況在臨床表現和發病機制上都存在重疊。根據3個重要的、具有診斷和治療意義的特徵，可將CMD的臨床譜進行概念化。3個特徵包括動脈粥樣硬化（無，非阻塞性，阻塞性）、CMD嚴重程度和相關的臨床風險（圖4）。

圖4 CMD、CAD和不同嚴重程度閾值的臨床風險

備註：特定治療意義的不同CMD表型。A，CMD伴CAD；B，中重度CMD伴阻塞性CAD；C，中重度CMD伴非阻塞性CAD。CAD，冠狀動脈疾病；CMD，冠狀動脈微血管病變。

1．CMD不伴動脈粥樣硬化

CMD在許多臨床病症中普遍存在，其中動脈粥樣硬化在其發病機制中起很小作用或者沒有作用，例如動脈高血壓、主動脈瓣狹窄和非缺血性心肌病，後者包括肥厚型心肌病、應激性心肌病。

在上述病症中，嚴重的CMD與心內膜下心肌缺血相關，並增加心肌應激；與亞臨床心肌損傷和瀰漫性間質纖維化相關；與收縮和舒張功能惡化、心力衰竭、心律失常相關；與不良心血管事件相關。

2．CMD伴非阻塞性動脈粥樣硬化

這一亞組在CMD患者中佔的比例最大，包括患有心臟代謝疾病（例如，肥胖、代謝綜合徵、糖尿病）、慢性腎臟病和射血分數保留的心衰（HFpEF）患者。CMD患病率存在性別差異，女性比例高，特別是伴非阻塞性動脈粥樣硬化者。

在肥胖患者中，CMD是普遍的，而且其嚴重程度隨著體重指數增加而增加。越來越多的證據表明，在出現阻塞性CAD之前，糖尿病和糖尿病前期的患者就已經出現了冠狀動脈血管張力調節的重要改變。糖尿病患者的微血管結構和功能會出現一系列的異常。一致的證據表明，隨著腎小球濾過率的降低，CMD嚴重程度逐漸增加。最近的證據支持，與心肌細胞損傷和心肌僵硬相關的CMD可能在HFpEF的病理生理學中起重要作用。

3．CMD伴阻塞性動脈粥樣硬化

在阻塞性CAD患者中，CMD也普遍存在。在STEMI患者接受PCI治療後，大約50％的患者會出現不同程度的微血管阻塞，並且與不良的左心室重塑甚至死亡相關。

CMD的干預

到目前為止，CMD的治療都是經驗性的。對於部分患者，CMD可能是主要的異常；而對於其他患者，CMD則是次要的病理特徵。尚缺乏針對CMD的有效治療方法。

1．CVD危險因素的管理

大多數CMD患者的心血管疾病危險因素與動脈粥樣硬化密切相關，積極治療合併症是治療的重要目標，包括戒菸、減輕體重、充分控制血壓、治療糖尿病和相關的代謝異常、血脂管理、改善營養和定期運動。優化藥物治療可能改善冠脈微循環功能。

由於動脈粥樣硬化與CMD之間存在密切關聯，即使在非梗阻性CAD患者中，低劑量阿司匹林（不耐受者改用其他抗血小板藥物）仍然是患者管理的重要組成部分。

存在動脈粥樣硬化的患者應開始或加強他汀類藥物治療，特別是存在CMD時，應積極考慮。有證據表明，他汀類藥物可改善心肌缺血和CMD。

傳統的抗缺血藥物，包括β受體阻滯劑和短效硝酸鹽，應被視為CMD症狀管理的一線藥物。在症狀控制不佳的情況下，鈣拮抗劑和長效硝酸鹽可能有幫助。如果推測血管舒縮張力增加或痙攣是發病機制，鈣拮抗劑和長效硝酸鹽是首選。

ACEI可通過阻斷血管緊張素II強大的血管收縮作用來改善動脈微血管功能。

雷諾嗪可通過減少鈉和鈣超載來改善心肌灌注，從而改善肌細胞鬆弛和舒張僵硬。但最近的一項隨機安慰劑對照交叉試驗顯示，雷諾嗪未明顯改善CMD患者的症狀或冠狀動脈微血管功能。

5．新興療法的潛在作用：新的藥物和干預措施

最近，一些新的治療策略在CVD風險升高的患者中表現出了優於傳統療法的預後改善作用，並已經獲得了FDA的批准。儘管這些策略都未明確地針對CMD患者進行評估，但之前的回顧性證據表明，可能對CMD患者是有益的。

圖5 CMD重疊表型和潛在治療策略的概念圖：A，CMD表型；B，潛在的治療策略

備註：CKD，慢性腎臟病；CMP，心肌病；GLP，胰高血糖素樣肽；HFpEF，射血分數保留的心衰；INOCA，缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病；IOCA，缺血伴阻塞性冠狀動脈疾病；SGLT，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白。

文獻索引：Viviany R. Taqueti, Marcelo F. Di Carli. Coronary Microvascular Disease Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Options: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 2625-2641.

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