中新社記者 韋亮 攝
瞭望｜癌症生物醫藥“缺芯”之痛
◆ 由於絕大多數細胞模型依賴從歐美進口，我國投入大量資源進行的生物醫學基礎研究和藥物研究實際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對西方人的疾病而非中國人的疾病
◆ 而今，制約我國生物醫藥產業發展的細胞模型正處於升級替代的機遇期，在這一輪競爭中，誰掌握了腫瘤原代細胞的源頭戰略資源和可再生關鍵技術，誰就從戰略源頭控制了這個產業
◆ 美國、英國、荷蘭、瑞典、韓國等都在緊鑼密鼓地研發這一技術，以爭奪對國際生物醫藥領域的戰略性控制權
當IC行業“缺芯”之痛觸動國人的時候，一場生物醫藥產業的“芯片”競爭已悄然開始。
自主創新能力不足一直是我國生物醫藥產業的發展之痛。痛點之一，是有生物醫藥產業“原始芯片”之稱的細胞模型。
細胞模型是生物醫學基礎研究和藥物研發的核心要素與戰略性源頭資源，決定著生物醫藥產業的原始創新能力。我國細胞模型一直受制於人，成為制約我國生物醫藥產業的“卡脖子”環節。
《瞭望》新聞週刊記者近日從中科院合肥物質科學研究院獲悉，由於絕大多數細胞模型依賴從歐洲和美國進口，我國投入大量資源進行的生物醫學基礎研究和藥物研究實際上是“為他人做嫁衣”——研究大多針對西方人的疾病而非中國人的疾病。與此同時，我國生物醫藥產業原始創新能力薄弱，真正原始創新、具有國際影響力的藥物屈指可數，不僅難以滿足國民健康需求，並且在國際產業鏈中易處於被動局面。
而今，乘著精準醫療的東風，細胞模型升級替代的機遇浮現。我國能否藉此走出生物醫藥產業的“缺芯”之痛？
“用別人的槍打別人的靶”
近年，中國科學院合肥物質科學研究院劉青松藥物學研究團隊在靶向抗腫瘤藥物學和臨床藥物基因組學研究方面取得突破，短短几年間，就建成了世界上規模最大的基於癌症激酶靶點的高通量細胞篩選庫，該細胞庫覆蓋了目前已知的與腫瘤發生發展相關的絕大多數激酶及激酶突變。這意味著依託該細胞庫，在藥物研發中，將能夠更加準確快速地檢測抗癌藥物的有效性和毒副作用。它的建成，填補了國內新藥創制領域此類檢測體系的空白，為抗腫瘤新藥研發提供了有力支撐。
但隨著該團隊在生物醫藥領域的研發走向深入，科研人員愈發感到原始創新能力受制於人的尷尬。
該團隊負責人、研究員劉青松告訴《瞭望》新聞週刊，目前學術界和產業界在對癌症進行的研究和干預中，使用的是源自西方的永生化細胞模型，這些細胞模型反映的是西方病患的基因背景，而很多疾病，由於不同人種、環境影響，其表型和機制有差異。因此，“我們在這個模型上的研發好比用別人的槍打別人的靶。”劉青松說。
細胞模型的源頭依賴導致我國政府投入大量資源進行的健康產業基礎研究，一定程度上是“為他人做嫁衣”。比如，美國胃癌、肝癌等發病率較低，因此研究較少，而中國恰恰胃癌、肝癌發病率高，卻少有相應的創新治療藥物研發。
細胞模型的源頭依賴還使我國生物醫藥產業的發展受制於人。比如歐洲細胞運營公司DSMZ有獨家的細胞模型，但該公司以保護知識產權為名對我國實行一些細胞禁運，而按照全世界通行的監管要求，我國的相關企業必須證明其在產品開發中使用了來源渠道合法的細胞資源，這就為我國企業開發相關疾病的藥物設置了行業發展壁壘。
抓住換道超車機遇
目前，長期“卡脖子”的細胞模型已經處於升級替代的窗口期，這就給我國擺脫生物醫藥源頭依賴、換道超車帶來機遇。
據《瞭望》新聞週刊記者瞭解，細胞模型是上世紀60年代在歐美國家發展起來的生物醫藥產業“芯片”。目前使用的癌症細胞模型則是使用了幾十年的永生化細胞模型，這些永生化的細胞系經過數千代培養，已經適應了與原生環境完全不同的體外培養皿環境，細胞基因組成和生物學行為均發生改變，而且存在大量的相互交叉汙染問題。
此外，這些有限細胞系的生物學行為僅代表了用於建立細胞系的患者個體的一部分病理情況，卻忽視了即使在同一病種中不同患者的病理異質性問題。這就導致基礎研究的結果和藥物研究的結果臨床應用的轉化率過低。
據介紹，2003～2011年，全球範圍內新藥研發臨床通過率極低，抗腫瘤小分子藥物研發成功率大約僅有7%。這些研究和開發困境與大規模廣泛使用永生化癌症細胞繫有直接關係。
這種情況顯然無法滿足精準醫療的需求。於是，在時下個性化治療成為主流的精準醫療時代，越來越多的國家開始摒棄永生化細胞模型，轉而研發使用更能反映癌症患者病理特性的源自癌症患者的腫瘤原代細胞模型。比如2016年初，美國國家癌症研究所宣佈停止使用在癌症基礎研究和藥物開發中使用了幾十年的NCI—60永生細胞體系，並推薦使用患者腫瘤原代細胞代替原有的癌症細胞系。
在劉青松看來，“這是生物醫藥產業發展歷程中的一次巨大的轉型和產業升級，這相當於在細胞模型的問題上，全世界又站在了同一條起跑線上。”
劉青松解釋說，腫瘤原代細胞是進行基礎病理研究的基礎戰略資源，也是進行藥物開發的最好的個性化檢測模型。中國人的癌症高發病與國外並不完全重合，針對同一種癌症，中國人的分子分型與國外的分子分型也並不完全重合。因此，針對中國人的癌症進行研究，必須要依託中國人的原代細胞進行病理基礎研究和產業化開發，這樣才能使我們開發的藥物有針對性，適應中國人的發病機制。
顯然，在這一輪競爭中，誰掌握了腫瘤原代細胞的源頭戰略資源和可再生關鍵技術，誰就從戰略源頭控制了這個產業。而據劉青松介紹，近幾年，美國、英國、荷蘭、瑞典、韓國等都在緊鑼密鼓地研發這一技術，以爭奪對國際生物醫藥領域的戰略性控制權。
細胞銀行的價值
儘管使用癌症患者的原代細胞進行研究和產業開發已經逐步成為行業共識，但由於能從癌症患者身上獲取的含癌症細胞組織的量較少、原代細胞體外培養成活率極低、擴增代數有限等原因，這種思路一直不能大規模應用。
這就使發展能夠不改變病理特性的原代細胞快速擴增技術成為實現使用癌症原代細胞的關鍵技術。
據瞭解，近年來，劉青松及其團隊在精準醫療領域開發的腫瘤臨床精準用藥技術在國內多個省份推廣應用，接觸了數千例患者的鮮活組織樣本，為進行“新型癌症原代細胞體外擴增技術”研究提供了豐富的臨床資源支撐。在此基礎上，該團隊開展了多種癌症原代細胞的重編程體外擴增技術的開發，可在1~4周內實現原代細胞的大規模擴增。並且基因檢測發現，這些涉及白血病、乳腺癌、肺癌等10多種中國多發癌症的原代細胞基本保留了患者的原始基因組病理信息，並在6代以內對藥物的敏感性能夠保持基本一致。
劉青松表示，雖然該團隊實現了癌症原代細胞快速擴增的技術突破，但細胞模型資源畢竟有限，且從全國癌症生物醫藥發展需求看，仍亟待建立基於中國人的可再生癌症原代細胞生物銀行。
據記者瞭解，可再生癌症原代細胞生物銀行以原代細胞快速擴增技術為核心，通過收集癌症組織資源，經過一系列技術改造，將其變為可再生的癌症原代細胞，再對基礎科學研究和產業輸出細胞整合資源，通過有“入”有“出”類似銀行的運行模式，可為我國癌症研究和診治提供源頭科技資源支撐。
劉青松解釋說，之所以叫細胞銀行，是因為希望其具備3個特點：
一是有進有出，而不僅僅是保存；
二是量大，充分體現病理的多樣性；
三是少進多出，通過對入庫的生物樣本進行技術改造，使之有數量上的增加。
本刊記者採訪獲悉，目前世界上有不少於300個各類生物樣本庫，主要分佈在北美、歐洲、亞洲，但這些生物樣本庫主要是隻進不出的“死庫”，其樣本類型包括血液製品、骨髓，DNA/RNA等，目前正在建設的“活”細胞生物銀行主要在美國、英國和荷蘭等國。
受訪科研人員認為，癌症是實施健康中國戰略需要克服的重要障礙，當前針對癌症的基礎研究和產業化開發佔據了生物醫藥的大半壁江山。可再生癌症原代細胞生物銀行是基於中國人的腫瘤研究基礎資源庫，有利於我國擺脫幾十年來腫瘤生物學研究嚴重依賴歐美的狀況，並進一步加強我國在醫學研究上的基礎資源話語權，為我國在醫學基礎研究領域換道超車發揮重要作用。
劉青松說，依託這一基礎資源庫，未來還可整合藥物敏感性大數據，建立中國人的癌症病理分子分型和臨床用藥指南，為中國的新藥創制產業提供精準、可靠、持續、穩定的檢測資源，支撐中國人多發癌症的新藥創制和新的精準檢測手段研發。
劉青松收到過許多癌症患者的求助信息。他說，他印象最深的是幾年前一位10歲小姑娘。這位小姑娘患有急性髓系白血病，且是FLT3基因突變型，當時該病還沒有治療藥物。女孩爸爸輾轉找到劉青松，希望他們研發的藥物能夠救到孩子。然而，當時劉青松的研究僅處於基礎研究階段，這讓女孩爸爸十分失望。女孩爸爸告訴劉青松，女兒特別堅強，不斷催促他上網查找有沒有最新的藥物研發成功，女兒還說自己肯定能好。
劉青松說：“後來，我查閱文獻，也做了一些實驗，為小姑娘找到了一種可能有針對性的藥。可惜電話打過去時，小姑娘已經去世。”說到這裡，劉青松的眼睛有些溼潤。
許許多多的癌症患者在與生命賽跑，渴望為國人健康貢獻心力的劉青松們，則在與時間賽跑。中國能抓住細胞模型升級替代的巨大機遇，擺脫癌症生物醫藥的“缺芯”之痛嗎？
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