文丨癌度醫學部
泰瑞沙，也就是奧希替尼（代號AZD9291）是目前肺腺癌EGFR基因突變治療的最後一道防線，一旦泰瑞沙耐藥了，後面的治療路徑會非常難走。
曾經有案例報道過耐藥後出現C797S突變，使用AP26113（布格替尼）聯合愛必妥治療有效的案例，但是該方案還沒有到大規模臨床研究的階段，未被大量的臨床數據證實，且C797S突變在泰瑞沙耐藥的突變中佔比很小。
關於泰瑞沙耐藥，我們究竟還能不能找到其他辦法呢？剛剛發佈在Nature Medicine的一篇研究給出了啟示，癌度與大家一起來看一下：
鑑於本研究論文較強的專業性，我們儘量使用淺顯語言編輯該文，有餘力的朋友可以通過參考文獻自行下載閱讀。
耐藥是個緩慢的過程
靶向藥物起效的時候，最開始患者的感覺會很好，就像是正常人一樣，這個時候大家最容易放鬆警惕，因為從CT上看病灶沒有增大，甚至還縮小，病人的體感也很好。
但往往在此時，耐藥的癌細胞就已經出現了，沒有耐藥的癌細胞不斷被殺死，耐藥的這部分存活了下來，等積累到一定階段之後，才會開始表現為腫瘤病灶增大，病人體感不適。
所以耐藥並不是突然出現的，它是一種積累，是一個長期緩慢過程的最終結果。
從這個角度出發，我們所能夠想到的解決耐藥的辦法有兩個，一是換一個新的藥物再去殺死他們，另一個就是儘量想辦法，避免耐藥癌細胞積少成多，或者不讓他們產生。
上面是一張細胞學實驗證實的耐藥模型，縱軸為癌細胞數量，橫軸為時間。可以看到細胞學試驗在3—9天的時候耐藥克隆就會出現，它們會在6星期成氣候，表現為對三代藥物的耐藥。
人體使用靶向藥物的週期和耐藥時間會更長一點，但是邏輯和道理其實是一樣的。解決靶向藥物耐藥，一定要未雨綢繆，真正等到完全耐藥了，其實辦法就真的不多了。
極光激酶A和三代藥物聯合
這項研究發佈在著名醫學期刊Nature medicine上，關於為什麼科學家找到的是聽起來很繞口的 極光激酶A的抑制劑 去和三代藥物聯合，這裡不再細說，裡面涉及到太多的科研過程。
我們主要看他們的試驗結果：
極光激酶A有很多種抑制劑，其中比較好的是Alisertib （MLN8237），最近有報道這個藥物和紫杉醇聯合治療乳腺癌。
在上面這兩張圖裡，癌細胞被染成紫色，顏色越深就代表著癌細胞數量越多，我們通過這個結果的前四列可以看到，三代藥物的泰瑞沙單藥，極光激酶A單藥，或者右邊的CO-1686單藥最終都不能令癌細胞凋亡。
但是如果將泰瑞沙和Alisertib這兩種藥物聯合起來，癌細胞幾乎是完全消失（第四列），看上圖的紅色框線裡，幾乎沒有任何癌細胞殘留，被消滅的乾乾淨淨！
接下來試驗者進行了動物實驗，將這些癌細胞移植到小白鼠模型裡面，看老鼠身上的腫瘤病灶大小變化。
上圖中紫色線條所代表的是聯合用藥的數據，最終結果與細胞試驗保持著高度一致，三代藥物泰瑞沙和極光激酶A的聯合達到了非常好的效果，腫瘤病灶相比基線縮小了很多。
人體癌病灶移植模型試驗
上面所提到的癌細胞全部都是在體外培養出來的，為了進一步證實效果，如果我們再進一步。將實際癌症病人的腫瘤病灶移植到老鼠身上，再次進行藥物聯合試驗，效果會如何呢？
在下面這兩張數據統計圖裡，橫軸是時間，縱軸是腫瘤病灶大小，藍色線條為對照組，綠色線條為CO-1686或泰瑞沙單藥，紅色為極光激酶A抑制劑單藥，紫色線條則是CO-1686或泰瑞沙和極光激酶A抑制劑聯合。
我們可以看到，隨著時間的推移，最下面這個紫色線條（泰瑞沙和極光激酶A抑制劑聯合）的腫瘤病灶一直在減小，幾乎完全沒有增長過。
將這兩種藥物的聯合使用的效果，真是槓槓的。
要說為何是極光激酶A，而不是其他的什麼藥物呢？這個相對複雜，研究者推理了一個可能的機制圖，下面是圖示。也就是可能在同時抑制極光激酶A和EGFR，就在BIM上游解決了問題，完全抑制了耐藥。
而且研究者發現，要是癌細胞進化出對三代藥物耐藥的突變，它們必須是依賴極光激酶A的，如果在最開始將其阻斷，那麼可能就從根本上解決了三代藥物耐藥的問題。
疑問和總結
我們進行總結一下，雖然是一個利好的消息，但是也有一些疑惑。
關於泰瑞沙和極光激酶A抑制劑的聯合研究，癌度就給大家介紹到這裡，這一研究的後續我們也會繼續關注並保持更新，歡迎關注癌度公眾號，留意我們每天發佈的文章。
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參考文獻：
1、Khyati N. Shah et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0264-7
2、https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-achilles-heel-drug-resistant-tumors.html
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