2018年製藥巨頭新藥研發大事記（輝瑞篇）
來源：藥智網/ Williamxiang
本文以輝瑞公司的PressRelease為基礎，對輝瑞公司2018年重大的新藥研發事件進行了梳理。
一 FDA/EMA批准動態
1.獲批准的(s)NDA或MAA
（1）FDA批准Glasdegib
2018年11月2日，輝瑞公司發佈公告稱，FDA於日前批准該公司的口服Hedgehog通路抑制劑Glasdegib用於治療年齡≥75歲且不適用強化誘導化療的新確診急性髓性白血病（AML）患者。Glasdegib是FDA批准的首個用於治療AML的Hedgehog抑制劑類藥物，其須與阿糖胞苷聯合用藥。Glasdegib的臨床試驗受試者未包括重度腎功能損傷患者與中至重度肝功能損傷患者。
（2）FDA批准Lorlatinib
2018年11月2日，輝瑞公司發佈公告稱，FDA日前加速批准該公司的第三代間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑Lorlatinib用於治療既往採用克唑替尼與至少一種其他ALK抑制劑治療但病情進展或採用阿來替尼或塞瑞替尼治療但病情進展的ALK-陽性轉移性NSCLC患者。
（3）FDA批准Talazoparib
2018年10月16日，輝瑞公司發佈公告稱，FDA日前批准了該公司的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）抑制劑類藥物Talazoparib用於治療有害性或疑似有害性種系BRCA突變的HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者，該公告未就此發表進一步的評論。
（4）FDA批准Dacomitinib
2018年9月27日，輝瑞公司發佈公告稱，FDA日前批准了該公司的激酶抑制劑Dacomitinib用於一線治療表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變的轉移性NSCLC患者。香港中文大學的研究人員表示，EGFR-突變的晚期NSCLC在亞裔人群中尤為常見。
2018年早些時候，FDA決定對Dacomitinib用於治療帶有EGFR-激活突變的晚期或轉移性NSCLC的適應證予以優先審查。
（5）FDA/EMA批准託法替布新適應證
①潰瘍性結腸炎
2018年8月1日，輝瑞公司發佈公告稱，EMA日前批准該公司的JAK激酶抑制劑枸櫞酸託法替布（10mgBID×≥8周→5mg或10mgBID）用於治療採用常規治療生物製品治療後療效欠佳，反彈或耐受性欠佳的中至重度潰瘍性結腸炎。枸櫞酸託法替布是目前唯一的獲准用於治療潰瘍性結腸炎的口服藥物與JAK抑制劑。
枸櫞酸託法替布的這一適應證此前於2018年5月30日獲FDA批准。
②活動性銀屑病關節炎
2018年6月28日，輝瑞公司發佈消息稱，EMA批准枸櫞酸託法替布5mgBID聯合甲氨蝶呤用於治療既往採用緩解病情的抗風溼藥物（DMARDs）治療但緩解效果欠佳或不耐受的活動性銀屑病關節炎患者。枸櫞酸託法替布是目前唯一的獲准用於治療這一適應證的JAK激酶抑制劑。
枸櫞酸託法替布是FDA於2012年12月批准的全球首個JAK激酶抑制劑，目前FDA批准的適應證包括：類風溼性關節炎、潰瘍性結腸炎與活動性銀屑病關節炎。
（6）EMA批准曲妥珠單抗生物類似物
2018年7月31日，輝瑞公司發佈公告稱，EMA日前批准了該公司的曲妥珠單抗生物類似物（商標名Trazimera）用於治療HER2過度表達的乳腺癌與HER過度表達的轉移性胃或胃-食管交界性腺癌。
曲妥珠單抗是基因泰克公司開發，並於1998年9月獲FDA批准的HER2/neu受體拮抗劑，目前的適應證包括：治療HER2過度表達的乳腺癌；治療HER過度表達的轉移性胃癌與胃-食管聯接處腺瘤。
目前，FDA已經批准了Celltrion與Mylan兩家公司的曲妥珠單抗生物類似藥。
（7）FDA批准非格司亭生物類似物
2018年7月20日，輝瑞公司發佈公告稱，FDA日前批准該公司的非格司亭生物類似物（商品名：Neupogen）用於治療參比藥物所有的適應證，主要包括：
用於降低接受與伴有高熱的重度嗜中性白血球減少症相關的骨髓抑制劑抗癌藥治療的非髓性惡性腫瘤患者發生以粒細胞減少性發熱為特徵的感染的風險。
用於縮短急性髓性白血病患者接受誘導性或鞏固性化療後實現嗜中性粒細胞恢復所需要的時間與發熱的持續時間。
用於縮短先後接受清髓性化療與骨髓移植的非髓性惡性腫瘤患者的嗜中性白血球減少症或與之相關的臨床後遺症（如粒細胞減少性發熱）的持續時間。
將自體造血祖細胞動員入外周血液中，便於白細胞去除法的採集。
（8）FDA批准Enzalutamide新適應證
2018年7月13日，輝瑞公司與日本安斯泰來斯公司聯合發佈公告稱，FDA日前批准Enzalutamide用於治療非轉移性的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，從而使該藥成為目前唯一的獲准同時能治療轉移性與非轉移性CRPC的口服藥物。
Enzalutamide是原由Medivation公司與安斯泰來斯公司根據其2009年達成的協議而合作開發的一種雄激素受體拮抗劑，Medivation後於2016年被輝瑞收購。Enzalutamide最早於2012年獲FDA批准，截至2018年12月20日，全球範圍內已有33名患者使用Enzalutamide進行治療。
（9）EMA批准gemtuzumabozogamicin
2018年4月23日，輝瑞公司發佈消息稱，EMA於日前批准了該公司的gemtuzumabozogamicin聯合柔紅黴素與阿糖胞苷用於治療新確診的CD33-陽性急性髓性白血病（AML）患者（年齡≥15歲，且除急性早幼粒細胞白血病）。Gemtuzumabozogamicin是EMA批准的首個以CD33作為靶點，且用於治療AML的藥物，其中，CD33在AML患者中的表達率在90%以上。
輝瑞公司表示，AML是一種進展迅速，且危及生命的血液與骨髓癌。若不予以治療，AML患者會在確診後數月甚至數週內死亡。AML是急性白血病最常見的類型，約佔急性白血病病例的80%，而歐洲地區每年會新增1.688萬例AML病例。
此前，gemtuzumabozogamicin已於2017年獲FDA批准。
2.被駁回的(s)NDA或MAA
無。
二 FDA/EMA藥品申報與審評動態
1.取得積極進展的藥品申報與審評
（1）貝伐珠單抗生物類似藥獲得EMA下屬CHMP的積極意見
2018年12月14日，輝瑞公司發佈公告稱，該公司申報的貝伐珠單抗（原研商品名Avastin）生物類似藥（擬商品名Zirabev）獲得了歐盟EMA下屬人用藥品委員會（CHMP）給出的積極意見，從而為其在歐盟地區的上市鋪平了道路。
貝伐珠單抗是由羅氏公司的子公司基因泰克於2004年推出的一種血管內皮生長因子抵抗劑類單克隆抗體藥物，目前的FDA批准的適應證包括轉移性結腸或直腸癌、轉移性乳腺癌、不可手術切除性晚期轉移性或複發性非小細胞肺癌、晚期與/或轉移性腎細胞癌以及持續性、複發性或轉移性腦癌等多種腫瘤。此前，安進公司的貝伐珠單抗生物類似藥（商品名Mvasi）已獲得FDA（2017年9月）與EMA（2018年1月）的批准。
2.受挫的藥品申報與審評
（1）舒尼替尼擴大適應證的申報遭CHMP否決
2018年2月23日，輝瑞公司發佈公告稱，EMA下屬的CHMP日前通過決議，表示不推薦EMA批准該公司的舒尼替尼作為輔助療法用於治療腎切除述後易復發的腎細胞癌患者。
舒尼替尼是FDA於2006年1月批准的一種激酶抑制劑，目前的FDA批准的適應證是：①用於治療既往伊馬替尼治療但病情進展或不耐受的胃腸道間質瘤；②晚期腎細胞癌。
三 臨床試驗動態
1.取得積極進展的臨床試驗
（1）Enzalutamide新適應證臨床試驗取得積極結果
2018年12月20日，輝瑞公司與日本安斯泰來斯公司聯合發佈公告稱，旨在評價Enzalutamide聯合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的有效性與安全性的3期ARCHES試驗抵達主要終點，結果顯示，Enzalutamide聯合ADT改善mHSPC患者放射學無進展生存期的效果顯著優於ADT單獨治療的效果。ARCHES試驗的基礎安全性分析結果也與Enzalutamide此前在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中的安全性特徵相似。
（2）利妥昔單抗生物類似藥（PF-05280586）臨床試驗取得進展
2018年12月2日，輝瑞公司在美國血液病協會年會上發佈公告稱，比較該公司利妥昔單抗生物類似藥（PF-05280586）與原研藥（Rituxan/Mabthera）治療無痛性濾泡性淋巴瘤患者時安全性與有效性的為期52周的臨床試驗（REFLECTIONSB328-06）抵達其26周總緩解率（ORR）的主要臨床終點，結果顯示，連續治療52周後PF-05280586與mabthera組的ORR分別為為75.5%與70.7%，兩組的估算1年無進展生存率分別為76.4%與81.2%，以上參數均無顯著的組間差異。此外，兩者的安全性特徵也彼此相似。
此前，FDA已經受理了PF-05280586的申報，並將於2019年第二季度做出最終決定。
利妥昔單抗是由羅氏公司的子公司基因泰克於1997年推出的能與B淋巴細胞膜上的CD20抗原特異性結合後啟動介導B細胞溶解的細胞免疫反應的單克隆抗體類藥物，目前FDA批准的適應證包括：非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、肉芽腫病與尋常性天皰痤。
目前，Celltrion公司的利妥昔單抗生物類似藥（商品名Truxima）已獲FDA批准。
（3）Avelumab與阿昔替尼的聯合療法臨床試驗獲得積極結果
2018年11月8日，輝瑞公司與默克公司德國分公司聯合發佈公告稱，一項旨在比較avelumab聯合阿昔替尼vs舒尼替尼於晚期腎細胞癌患者一線治療的有效性與安全性的3期JAVELINRenal101試驗獲得了積極的結果。該項試驗首次證實免疫療法能聯合酪氨酸激酶抑制劑用於任意腫瘤類型的治療，而且PD-L1+人群與整體人群均獲得了顯著的治療效果。輝瑞與默克的聯盟則計劃以無進展生存期的中期分析結果作為依據啟動行政申報工作。
Avelumab是一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體，最早於2017年3月獲FDA批准，商品名Bavencio目前的適應證包括：①年齡≥12歲的默克爾細胞瘤（MCC）患者（加速批准）；②局部晚期或轉移性膀胱上皮細胞瘤患者（加速批准）。
阿昔替尼是FDA於2012年1月批准的一種激酶抑制劑，目前的適應證是：用於治療既往全身性治療失敗的晚期腎細胞癌。
（4）Tanezumab首項3期臨床試驗獲得積極的結果
2018年10月23日，輝瑞公司與禮來公司聯合發佈公告稱，旨在評價人源化單克隆抗體Tanezumab在骨關節炎患者中連續皮下注射16周的安全性與有效性的臨床試驗抵達三個主要的臨床終點，結果顯示，Tanezumab的兩種給藥方案與安慰劑相比均能顯著改善骨關節炎患者的疼痛、機體功能與患者的骨關節炎整體評價效果。上述結果在美國風溼病學學會2018年年會中公開。
（5）哌柏西利新適應證臨床試驗取得進展
2018年10月20日，輝瑞公司發佈公告稱，一項旨在評價哌柏西利聯合氟維司群vs安慰劑聯合氟維司群對既往採用內分泌治療但病情進展的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉移性乳腺癌患者的3期PALOMA-3試驗的結果。其結果顯示，哌柏西利聯合氟維司群改善患者總生存期（OS）的效果在數字上優於對照聯合氟維司群，但其組間差異無統計學顯著性，兩組的中位OS分別為34.9月（95%CI:28.8,40.0）與28.0月（95%CI:23.6,34.6），其HR為0.81（95%CI:0.64,1.03，單側p=0.0429）。哌柏西利聯合氟維司群組的中位無進展生存期（11.2月）顯著優於對照聯合氟維司群組（4.6月）（HR=0.50[95%CI:0.40-0.62]）。
哌柏西利是FDA於2015年11月批准的全球首個上市的週期蛋白依賴性激酶（CD4/6）抑制劑，目前的適應證為：激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經後女性患者的初始內分泌治療。
輝瑞公司表示，哌柏西利已在包括中國在內的85個以上的國家或地區批准上市，全球範圍內的用藥患者人數已超過16萬人。
（6）Tafamidis臨床試驗取得進展
2018年9月18日，輝瑞公司在2018HFSA年度科學年會上發佈了Tafamidis治療轉甲狀腺素蛋白澱粉樣心肌病（ATTR-ACT）的3期臨床試驗的結果，其敏感性與事後分析結果顯示，各亞組Tafamidis治療後均可改善全因性死亡風險，野生型與遺傳性亞組的死亡風險分別降低29%與31%。
此前，用於治療甲狀腺素蛋白澱粉樣心肌病的Tafamidis已在歐盟（2012年）、美國（2012年）與日本（2018年）獲得孤兒藥的認證，並先後於2017年6月與2018年5月獲得FDA的快速通道認證與突破性療法認證，還於2018年3月獲得日本厚生勞動省的SAKIGAKE認證。
（7）Dacomitinib臨床試驗取得進展
2018年6月4日，輝瑞公司在美國臨床腫瘤學會2018年會上公佈了旨在比較Dacomitinib與吉非替尼用於治療攜帶有EGFR激活突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的有效性與安全性的ARCHER1050試驗的結果，結果顯示，Dacomitinib組的中位生存期（34.1月，95%CI:29.5,37.7）顯著長於吉非替尼對照（26.8個月，95%CI:23.7,32.1）。
（8）普瑞巴林兒科臨床試驗取得進展
2018年5月17日，輝瑞公司發佈公告稱，該公司按照FDA的上市後要求而開展的旨在評價普瑞巴林作為輔助療法用於治療1個月~4歲的兒童癲癇患者的有效性與安全性的臨床試驗抵達其主要的臨床終點。結果顯示，與安慰劑相比，普瑞巴林14mg/kg/d能顯著降低受試者癲癇的發作頻次，而低劑量（7mg/kg/d）對這一指標的改善效果與安慰劑相比無顯著性差異。
此外，輝瑞公司還於此後的11月27日發佈消息稱，普瑞巴林贏得兒科獨佔權，使其在美國的市場獨佔權延長至2019年6月30日。
普瑞巴林最早於2004年獲FDA批准，目前的適應證包括：①糖尿病性外周神經病變所致的神經痛；②皰疹後神經痛；③年齡≥4歲的部分發作型癲癇患者；④纖維肌痛；⑤脊柱損傷相關的神經性疼痛。
（9）阿哌沙班的現實世界數據分析取得積極的結果
2018年3月11日，百施美時貴寶公司與輝瑞公司聯合公佈了一項比較各種直接口服抗凝藥物對美國162707名非瓣膜性心房顫動患者的有效性、安全性與淨臨床結局的現實世界數據分析結果。與利伐沙班相比，阿哌沙班能顯著降低卒中/全身性栓塞（S/SE）的發生率（HR=0.54，95%CI：0.73~0.94，P=0.004）與大出血（MB）的發生率（HR=0.54，95%CI:0.50~0.58，P≤0.001）；同樣的，與達比加群酯相比，阿哌沙班也能顯著降低S/SE(HR=0.69,95%CI:0.56~0.84，p≤0.001)與MB(HR=0.77，95%CI:0.68~0.88，p≤0.001)的的發生率。
阿哌沙班是百施美時貴寶與輝瑞公司聯合開發，並於2012年12月獲FDA批准的一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥物，目前的適應證是：用於降低非瓣膜性心房顫動患者發生卒中與全身性栓塞的風險。
2.特殊地位認證
（1）克唑替尼兩種新適應證獲FDA的突破性療法的認證
2018年5月29日，輝瑞公司發佈消息稱，該公司的ALK-酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼的兩種新的適應證獲FDA的突破性療法的認證，所述的新適應證人群包括：①既往接受過治療的帶有MET-外顯子14突變的轉移性NSCLC患者（全球首個因這一適應證而獲得突破性療法認證的酪氨酸激酶抑制劑）；②呈ALK-陽性的複發性或難治性的全身性間變性大細胞淋巴瘤。
克唑替尼是FDA於2011年8月批准的全球首個ALK酪氨酸激酶抑制劑，目前的適應證是：ALK陽性或ROS1陽性的轉移性NSCLC。
（2）B群腦膜炎球菌疫苗新適應證獲FDA突破性療法認證
2018年4月23日，輝瑞公司發佈公告稱，該公司的B群腦膜炎球菌疫苗用於預防1~9歲兒童由B群腦膜炎奈瑟菌（MenB）所致侵襲性疾病的適應證獲得FDA的突破性療法的認證，從而成為首個因為這一適應證而獲突破性療法認證的藥物。此前，該藥用於預防10~25歲之間青少年與青年MenB的適應證於2014年獲FDA的突破性療法認證，並於同年獲FDA批准成為首個MenB疫苗。
（3）JAK1激酶抑制劑類藥物獲FDA的突破性療法認證
2018年2月14日，輝瑞公司發佈公告稱，該公司擬用於治療中至重度特應性皮炎的JAK1激酶抑制劑類藥物PF-04965842獲FDA的突破性療法認證。相關的3期臨床試驗已於去年12月啟動。
3.受挫的臨床試驗
（1）Avelumab新適應證臨床試驗中止
2018年12月21日，輝瑞公司與默克公司德國分公司聯合發佈公告稱，由於中期分析的數據並不能支持起初的假設，兩家公司將中止旨在評價Avelumab用於治療既往未接受過治療的晚期卵巢癌患者的有效性與安全性的3期JAVELINOvarian100研究。
Avelumab是一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體，最早於2017年3月獲FDA批准，商品名Bavencio目前的適應證包括：①年齡≥12歲的默克爾細胞瘤（MCC）患者（加速批准）；②局部晚期或轉移性膀胱上皮細胞瘤患者（加速批准）。
（2）金黃色葡萄球菌疫苗的2b期臨床試驗中止
2018年12月20日，輝瑞公司發佈公告稱，由於中期分析結果未能證實有效性，該公司將中止金黃色葡萄球菌多抗原性疫苗（PF-06290501）的2期臨床試驗。
（3）阿昔替尼新適應證臨床試驗中止
2018年4月10日，輝瑞公司發佈公告稱，由於一項旨在評價阿昔替尼作為輔助療法用於治療腎切除述後易復發的腎細胞癌患者的有效性與安全性的3期臨床試驗（ATLAS試驗）中期分析未能證實阿昔替尼與安慰劑相比能顯著延長患者的無疾病生存期，該項試驗的獨立數據監測委員會即建議中止該試驗。這是繼舒尼替尼用於治療這一適應證的MAA被CHMP否決之後輝瑞公司在腎細胞癌領域遭受的又一挫折。
輝瑞公司表示，全球範圍內每年大約新增33.8萬例腎癌確認病例，約佔所有癌症病例的2~3%，其中約90%的腎癌病例為腎細胞癌。
（4）酒石酸伐尼蘭克青少年臨床試驗失敗
2018年3月23日，輝瑞公司發佈公告稱，一項旨在評價酒石酸伐尼克蘭用於年齡12~19歲之間青少年煙癮戒斷的有效性與安全性的4期臨床試驗未能抵達其主要的臨床終點，即未能證實9~12周內酒石伐尼克蘭組的戒斷成功率高於安慰劑對照組。
酒石酸伐尼蘭克是FDA於2006年5月批准的一種菸鹼樣受體部分激動劑，其適應證是煙癮的戒斷，但其在青少年中的安全性與有效性未獲確證。
四 總結
根據輝瑞公司的年度財務報表，近年來該公司的研發投入如表圖所示。
從上圖可以看出，雖然近年來輝瑞公司的研發投入與研發投入/營收比均有小幅波動，但兩種指標均保持高位運行。
2018年，雖然數項臨床試驗以失敗而告終，但輝瑞的新藥研發整體上喜大於憂，特別是FDA與EMA的批准動態而言，輝瑞公司更是捷報頻傳，使其成為2018年最大的贏家之一，也為其在阿託伐他汀、普瑞巴林等曾經的超級重磅炸彈級藥品專利陸續到期之後的營收增長注入了新的動力。
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