建武元年（公元24年）正月，劉秀趁著更始政亂、赤眉西進之機，派遣其大將鄧禹率精兵兩萬翻越太行山，進入河東，欲開闢關中戰場。六月，鄧禹全定河東，南渡黃河，進入關中地區。九月，赤眉軍擊敗劉玄攻入長安。
與此同時，鄧禹在長安北部一帶安撫民心，宣慰百姓，關中各地軍民紛紛來投，至建武元年十一月，兩萬大軍已滾雪球到號稱百萬之眾。眾將紛紛勸鄧禹南下攻打長安，鄧禹求穩不從。
其後，鄧禹撿了個漏子，赤眉軍離開之後，他迅速佔領了這裡，然而此時的長安已經破舊不堪，好不容易等到秋收的季節，赤眉軍捲土重來，剛剛收到糧食的長安城再次被席捲而空，百姓苦不堪言，對鄧禹大失所望，就連其手下軍隊也紛紛離開。
至此，當年號稱擁兵百萬的鄧禹只剩下殘兵餓卒不到三萬，被迫離開長安，北上雲陽。
而此時，經過這近一年時間的耽擱，關中周邊的割據勢力也已將注意力放到了長安這座落魄的名城上，局勢變得愈發混亂了。
起於漢中的延岑勢力，由散關進入關中，於藍田大敗鄧禹，進駐杜陵，窺視長安。原更始政權的漢中王劉嘉，亦率軍來到陳倉屯駐，想要在關中分一杯羹。
赤眉軍精兵盡出，長安城中便只剩了些老弱殘兵，鄧禹聞訊大喜，撿便宜的時機到了，於是再次攻入長安，與赤眉大戰於城中，適逢赤眉大將謝碌回救，鄧禹軍再次大敗，偷雞不成蝕把米。
鄧禹感覺很慚愧，延岑和劉嘉都贏了，只有他一人輸，這可太丟人。
至此，赤眉、鄧禹、劉嘉、延岑四方勢力角逐於關中，交相攻合，形勢亂到無可復加。
這個時候，鄧禹在關中的威望更是一落千丈，關中局勢，一塌糊塗。
建武二年冬十二月，關中在遭遇連番人禍之後，終於爆發了最大規模的饑荒，其嚴重程度以至人相殘食，城郭皆空，白骨蔽野，有的地方甚至百里都不見一個人影，百姓們死的死，逃的逃，剩下的人也都躲在豪強大姓所築的堡壘中，聚營自保，堅守不出。而鄧禹軍隊也終於徹底斷了糧，只能淪落到挖野菜充飢。當然赤眉軍也陷入掠無所得的窘境，終於決定撤出長安，向東方挺進。
可憐的赤眉軍在連番消耗之後，東進卻遇到了傳說中的“位面之子”劉秀。
於是一直被留下隱藏下來，當做王牌的人才出現了，他就是行事穩重而又多奇謀，文武兼備且甚得軍心的無雙國士，大樹將軍馮異，馮異一出場就代替了鄧禹，力挽狂瀾，打得洛陽三十萬更始大軍不敢冒頭，敗赤眉大軍於函谷關的必經之路，帷幄運籌，決戰天下！
然而鄧禹又出來搶戲了，輸紅眼的他，不想白白為劉秀做了嫁妝，只是他實在是不適合打仗，馮異拒絕了鄧禹參戰的請求，並直接和鄧禹說了計劃： “異與賊相拒數十日，雖屢屢俘獲其雄將，然赤眉餘眾尚多，我等可以恩信誘降之，徐徐用兵。陛下今使諸將屯兵澠池，扼其東面要道，而異擊其西，一舉取之，此萬全之計也！”
然而得知計劃的鄧禹，自己去攻打攻打赤眉了，鄧禹中了赤眉軍的誘敵之計，漢軍死傷無數， 還好關鍵時刻馮異發現了，引兵救援，費了九牛二虎之力，總算將赤眉稍稍擊退。
轉危為安後，馮異苦勸鄧禹：“今士卒飢倦，實不可再戰，且休矣！”
只是，此時的鄧禹真的像一個徹徹底底輸紅了眼的玩家，失去理智的他再次領兵追擊赤眉軍，赤眉軍詐敗，給鄧禹挖了個大坑，而鄧禹打仗真的不行，直接衝了上去，後邊追來的馮異都來不及反應，鄧禹就陷入了包圍圈，漢軍再次大敗，馮異殺入重圍，將其救出。
此時，醒過來的鄧禹悲哀的發現，自己身邊只剩下二十四騎，比項羽窮途末路時還少四騎，看來是決計無法翻本了。
這一下，鄧禹是徹底沒脾氣了，不認輸不行啊，而劉秀看著各方勢力龍爭虎鬥，而他盡是坐收漁翁之利，不可一世的鄧禹，曾經坐擁百萬之眾，和赤眉軍火拼之後，只好歸降劉秀，雖然赤眉軍勝了，只是那於屬於慘勝。
而劉秀就是這樣在亂世中一步步坐大，最後奪得天下。
徹底歸順於劉秀的鄧禹成了隨軍幕僚，劉秀拜封其為右將軍，後來讓其組織行政事務，等到天下大定的時候，拜其為相，鄧禹磨盤滾打了多年，終於看清楚了，劉秀才是那個天命之子。
巧合的是鄧禹有子十三人，漢朝的儒們經典剛好也十三部，鄧禹便各教十三子一門經學——這最終成為東漢以至魏晉世家大族以經學傳家之典範。
後來鄧氏更是得以與皇族世代聯姻，成為東漢六大家族之首（鄧禹家族、耿弇家族、梁統家族、竇融家族、馬援家族和陰氏家族），百年來凡侯者29人，大將軍以下13人． 中二幹石14人。列校22人，州牧、郡守48人，其餘侍中、將、郎、謁者更是不可勝數。就算到了三國時，還有鄧芝在蜀漢擔任重臣，東漢頂級的豪門望族，當以鄧氏為尊。
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