胡學強
光明網訊（記者 瀋陽）銀杏葉類藥物是廣大老百姓常用的藥物，用於心腦血管疾病的防治，目前中國藥品市場上的銀杏葉類藥物大約有數十個品規之多，那麼銀杏葉類藥物的臨床應用上有什麼特點？老百姓應當如何安全合理用藥呢？為此光明網記者採訪了中國卒中學會免疫分會主任委員、原中華醫學會神經病學分會副主任委員、中山大學附屬第三醫院神經專家胡學強教授，請胡學強教授從循證醫學角度為我們答疑解惑。
光明網：胡教授您好！我們注意到現在市場上有多種以銀杏葉為原料的治療藥物，它們的組成有什麼共同點和不同點？
胡學強：說起銀杏葉類藥物，就不得不說說銀杏這個植物，銀杏是冰川時期存活在地球上的植物，素有“活化石”之稱。中國是銀杏的發源地, 現在世界上其他國家種植的銀杏，都是直接或間接從中國引種去的。銀杏是中華民族古老文明的象徵，從《神農本草經》開始就有銀杏的藥用記載，之後的各代多種本草藥籍均有記載，傳統中醫藥認為它具有“活血化瘀，通絡止痛”等功效，多用於中風偏癱，胸痺心痛等症，民間應用廣泛。
但銀杏的現代醫學科學研究卻最早從國外開始， 20年代日本開始研究銀杏的藥用成分及藥用價值，60年代日本學者首先從銀杏中分離到銀杏內酯成分，但最重要的就是1972年美國學者發現了血小板活化因子（PAF）， PAF是血小板和炎症細胞產生的內源性磷脂，PAF途徑是繼TXA2、ADP之後發現的介導血小板聚集的第三條途徑，同時PAF還是一個炎症介質，可作用在神經血管單元上，引起卒中後炎症級聯反應，損害神經元、損害血腦屏障，造成繼發性損傷。因此PAF的產生和積聚是腦卒中病理過程中從血栓形成到缺血損害的“扳機點”，拮抗PAF具有顯著的臨床意義。再隨後最廣為人知的是1985年法國學者又發現了銀杏二萜內酯為最強的PAF拮抗劑，掀起了銀杏研究與開發的熱潮，國外率先將銀杏葉提取物開發成現代藥物實現產業化，由於受到提取分離純化等難度限制，這一類的提取物僅含6%左右的銀杏內酯。
好在我們國家銀杏研究在21世紀得到了開花結果，陸續出現了總內酯、二萜內酯類等創新藥物，逐步實現了將抗PAF活性最強、機制最明確的二萜內酯的富集，是銀杏葉創新藥高水平的體現。
所以總結現有的銀杏葉類藥物，最初的一代銀杏葉製劑包含24%的銀杏黃酮以及6%銀杏內酯，其餘70%的成分並不明確；新一代的銀杏葉製劑有銀杏總內酯部位（銀杏倍半萜內酯+銀杏二萜內酯）組成的藥物，還有僅以銀杏二萜內酯成分組成的藥物。國家已經批准的銀杏葉類藥物大致就分這麼幾種，儘管名字上聽上去都有“銀杏”兩個字，但是是有異同的，共同點是都含有銀杏二萜內酯類成分，不同點是有的藥物還含有銀杏黃酮類成分、銀杏倍半萜內酯類成分等等，且含量不等。
光明網：胡教授，這些成分之間作用都有什麼區別呢？
胡學強：銀杏葉中的活性成分主要是由銀杏黃酮、銀杏內酯兩大類成分組成。
黃酮類成分雖能抗氧化，但抗氧化究竟能給臨床帶來多大的療效獲益，至今醫學界尚有較多爭議，而且有研究文獻報導發現它抑制血小板聚集的活性非常低，生物利用度低、且不易透過血腦屏障。
內酯又分為兩類，倍半萜內酯和二萜內酯，倍半萜內酯雖然有報導具有神經保護等作用，但抗PAF活性較弱，同時有國外研究顯示在銀杏各類成分中它是主要誘導肝藥酶的主要成分，可以誘導多種肝藥酶包括1A、2B、2C、2E和3A等家族，很容易引起藥物相互作用，而心腦血管疾病是一個比較複雜的疾病，病人往往伴隨多種症狀，很多時候需要聯合用藥，那麼倍半萜內酯的特性對於聯合用藥可能會產生很多風險。
以銀杏二萜內酯B等為代表的銀杏二萜內酯類成分則不同，他首先能夠顯著拮抗PAF，是迄今發現的抑制血小板聚集活性最強的天然產物之一。其次是這類化合物研究未發現對肝藥酶有顯著影響，這也提示它在聯合用藥有很大空間。
總的來看，臨床醫生最為關注的自然是用藥後能出現最好的效應、而且是風險控制最好的成分組成的藥物，其它對患者無明顯獲益或者風險大於獲益的成分在這些藥物中應該要予以去除。
光明網：胡教授，那您說的這些有效成分最終能帶給臨床的獲益是什麼？臨床價值怎麼樣？
胡學強：不同的銀杏葉類藥物其臨床適應症不同，我以缺血性腦卒中的治療為例來說明。
根據美國心臟/卒中學會發布的《2018年急性缺血性腦卒中早期處理指南》顯示，如在急性發作溶栓治療期，當先應用r-TPA等先溶栓，溶栓藥有很嚴格的時間窗限制和納排標準，大部分患者送醫救治時已錯過溶栓期，溶栓再通會形成再灌損傷。相比之下，抗血栓形成的抗血小板藥是主流治療手段，證據級別最高的是AA途徑（花生四烯酸）的阿司匹林，其次是ADP途徑（二磷酸腺苷）的氯吡格雷兩條途徑。但都易產生抵抗和有出血風險，用藥範圍有侷限。
銀杏二萜內酯作為PAF途徑的藥物，抗血小板聚集效應強，且在現有臨床中未見出血風險和抵抗，更具治療優勢。另外，有國內外研究還發現，銀杏二萜內酯除了作用在PAF靶點，還可作用在內質網應激肌醇請求酶（IRE1α）靶點，從而有較強的調節內質網應激、保護血腦屏障、促進損傷神經修復等作用。
臨床研究也發現其可以顯著改善患者神經功能缺損評分及殘障程度，還可改善患者抑鬱等併發症狀，從而在臨床發揮多途徑的治療特點。對腦卒中的治療有很大益處，是獲益高、風險低的一種選擇。
光明網：胡教授，正好您提到用藥風險的問題，銀杏類藥物中是否有毒性物質？
胡學強：研究發現，銀杏酸是強毒性物質，廣泛存在於銀杏樹的葉、果實中，存在多個同系物，包括白果酸、白果新酸等多個成分，大量毒理研究證明，其具有致敏性、生殖毒性、免疫毒性等安全性問題，其中最主要就是免疫毒性，對人體危害大。所以在成藥中應該儘可能的將他控制的越低越好。
世界衛生組織(WHO)及國外藥典對銀杏酸的限量是低於5個ppm，我國藥典的限量是低於10個ppm。我國各類銀杏類藥物控制基本上也按照中國藥典標準執行，但同樣有高有低，根據這些藥物公開的標準來看，我們國家研發的新一代的銀杏創新藥物對銀杏酸的控制更好，在充分富集有效成分的基礎上，最大可能的剔除銀杏酸，控制小於0.03個ppm，遠優於國內外藥典標準，這是我們的驕傲。
光明網：胡教授，我們注意到有媒體報導擔心服用銀杏葉類藥物會增加出血風險，不知在這方面您有什麼看法？
胡學強：的確，出血風險這個問題一直是腦梗和心梗這類疾病預防和治療中非常關注的。當然，這與藥物成分作用機制有很大關係，另外是否有出血風險的評估是需要一系列嚴謹的數據評估。抗血小板聚集常用藥阿司匹林和氯吡格雷有出血風險眾所周知，粗提物來源的銀杏葉類藥物含有多種成分比較複雜，不好說，因為沒有看到相關的研究數據。銀杏二萜內酯類成分有研究顯示對動物的血漿纖維蛋白原水平未見影響，對內源性凝血機制無明顯影響，而且在細胞水平發現銀杏二萜內酯可以降低血管內皮細胞中基質金屬蛋白酶表達，從而發揮血管的保護作用，另外在動物水平評價也發現可以降低損傷腦部後造成的局部炎症、改善血管通透性，保護血腦屏障；提示銀杏二萜內酯一是對內源性凝血無明顯影響、二是還可保護血管，因此這些構成了其不易出血的原因。當然一切還需要臨床來說話，我還注意到2017年北京中醫藥大學東直門醫院牽頭做的一項臨床研究中，銀杏二萜內酯無論是單獨使用還是與阿司匹林聯用都沒有增加出血風險，這個結論與基礎研究結論相互印證；而且這項臨床研究納入了6300個病例，參加單位有82家之多，所以數據還是非常可信的。
光明網：胡教授，我們國內臨床上有不同的銀杏內酯類藥物規格、用藥劑量不太一致？對這一點您如何看，如何指導臨床使用合理的劑量？
胡學強：我個人提倡應該按照銀杏二萜內酯的含量推薦足量使用，為什麼這麼說呢？有臨床劑量爬坡試驗研究表明，銀杏二萜內酯在25mg時可發揮顯著治療效果，低於25mg療效不明顯。因此應該足量應用。目前臨床在應用的時候，有的一日僅用5mg、10mg、15mg等，可能達不到足量使用的最佳療效，因此建議需要足量應用，使患者充分獲益，避免療效風險。另外該研究還證實，25mg劑量以上繼續爬坡療效未見明顯增加，因此也不推薦超劑量使用。
光明網：謝謝胡教授接受我們採訪併為大家提供了專業的用藥指導。
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