張騫“鑿空”開啟東西文化交流的新篇章，塔里木盆地成為此種交流的中轉站。作為交通要衝的塔里木盆地往往受制於外部強大勢力，即與之毗鄰的遊牧勢力及來自東部中原地區的農耕勢力。自5世紀初至6世紀初，先後有柔然、吐谷渾、高車、嚈噠等遊牧勢力進人塔里木盆地，在該地展開激烈角逐，對塔里木盆地諸綠洲產生重要影響。
柔然的勢力已於5世紀初越過天山，佔據焉耆之北水草豐美的裕勒都斯草原。柔然以此為基地，對塔里木盆地北部的綠洲進行勢力滲透，不斷劫掠。因無其他強大勢力阻撓，至大檀可汗時期，塔里木盆地北部、東部諸綠洲皆役屬於柔然，即“焉耆、鄯善、龜茲、姑墨東道諸國，並役屬之”。柔然在塔里木盆地的勢力已較為強大。西涼政權被北涼滅亡，其餘緒逃往伊吾，並臣於柔然，使塔里木盆地東北部的高昌地區處在柔然勢力的包圍之中，控制具有重要交通地位且自然資源相對豐富的高昌地區必然成為柔然的目標。
太延四年(438年)樂平王王隨世祖征伐柔然後，柔然遣使至西域諸國，宣稱:“魏已削弱，今天下唯我為強，若更有魏使，勿復恭奉。”致使西域諸國對北魏有所離心。柔然在塔里木盆地的影響力可見一斑。但這一事件同時也體現出因中原北魏勢力的介入，柔然在塔里木盆地北部的勢力並不穩固的狀況。這也是後來北涼殘餘勢力能夠盤踞高昌，柔然勢力暫時退出塔里木盆地並一度與北涼殘勢結盟的重要原因。
太平真君三年(442年)，柔然出兵討伐己投誠北魏的西涼餘緒，唐契、唐和率眾逃往高昌。加之北魏勢力的介入，塔里木盆地東北部陷人戰爭的漩渦。自立為高昌太守的闡爽見唐和等逃至高昌，震恐不及，便向盤踞鄯善的沮渠無諱求援。唐契等至高昌，可能因由伊吾至軟煌之路被柔然截斷，不得不繞道高昌，並無攻取佔有高昌之意。唐和率領餘眾投奔車師前國的途中擊敗了鎮守在高昌東部城的沮渠安周，併成功遺使北魏.受到北魏的多次踢賞.如果其單純為了回至教煌，則完全可以在擊敗沮渠安周後付諸行動。但唐和卻投奔了車師前國，之後與前部王車伊洛再次擊敗安周.不管唐契等是否有意據有高昌，其為柔然逼迫，進而引起各勢力在高昌的爭戰則是事實。
北涼殘餘勢力逃至鄯善，引發塔里木盆地東部地區的鄯善、且末發生變動，吐谷渾始與北魏交惡。太平真君六年(445年)八月，遭受北魏軍隊打擊的吐谷渾慕利延西逃，經且末到達於閡。隨著內部矛盾的尖銳，北魏在西域的勢力受到牽制，柔然與之在塔里木盆地展開新的激烈爭奪。北魏設立的焉奢鎮不久被撤銷，柔然重新在塔里木盆地積極擴張勢力。盤踞高昌的北涼殘勢自然成為柔然擴張的阻礙。和平元年(460年)，柔然攻滅北涼殘餘勢力，扶立闡伯周為高昌王，將塔里木盆地東北部納人統治之下。柔然的勢力已觸及塔里木盆地南部的綠洲。經過與北魏、北涼殘餘勢力的角逐，柔然至此已佔有塔里木盆地南、北及東北部地區。柔然獨霸塔里木盆地的時間並不長。
高車在據有焉奢及取得對高昌的控制權後，繼續向塔里木盆地其他地區擴張勢力。高車對塔里木盆地東部的鄯善地區同樣採取擄掠的方式，使該地人口散亡。高車自身實力不強，對塔里木盆地的控制較不穩固，塔里木盆地東北部地區的政局也因此動盪不安。太和二十年(496年)，高昌王張孟明為國人所殺，馬儒被立為王，高車均無力干涉。馬儒遣使北魏要求內徙，為國人軾殺，鞠嘉被立為王。之後，鞠嘉即向柔然那蓋稱臣，反映出此間高車勢力衰弱，柔然勢力在塔里木盆地東北部有所恢復，重新控制高昌。這也是由西面的嚈噠勢力越過蔥嶺，向塔里木盆地擴張促成的。永平元年(508年)，高車與柔然相攻伐，結果擁嘉降於高車。此後高車與柔然交相攻伐，高昌地區只得在高車與柔然爭奪的夾縫中求生存。
高車、嚈噠、柔然在塔里木盆地北部及東北部綠洲角逐，南部的吐谷渾趁機向塔里木盆地東南部的鄯善、且末擴張勢力。此時，塔里木盆地實際為柔然、嚈噠、吐谷渾三大遊牧勢力控制，且末西北的流沙成為吐谷渾與嚈噠勢力的分界區。塔里木盆地北部，嚈噠與柔然在高車戰敗後直接相交。因爭奪商業利潤及綠洲資源，雙方矛盾升級，嚈噠又扶立高車對抗柔然。嚈噠於神龜元年(518年)或稍前，使伊甸還國，高昌及焉奢地區再次處於高車、柔然勢力爭奪之下。正光元年(520年)，伊甸大敗柔然，將柔然勢力逐出西域，高昌只得臣屬高車。柔然依靠北魏的支持，不久復盛，重新進攻高車，加之高車內訌，高車迅速衰敗。
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