法布里病（Fabry disease）是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病，由於X染色體長臂中段編碼 α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突變，導致α-半乳糖苷酶A結構和功能異常，使其代謝底物三已糖神經酰胺(GL-3）和相關鞘糖脂在全身多個器官內大量堆積所導致的臨床綜合徵。法布里病的診斷和鑑別診斷要點，以及如何治療，一起來看看最新指南怎麼說吧！
病因和流行病學
法布里病屬於溶酶體蓄積病。正常情況下，人體細胞溶酶體中α-半乳糖苷酶Ａ 可水解神經鞘脂類化合物（絕大部分為三己糖神經酰胺GL-3）末端的α-半乳糖殘基，而Fabry病患者位於Xq22染色體上編碼α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA基因突變（目前已發現大於800種），導致α-Gal A酶功能部分或全部缺失，導致GL-3的降解受阻，進而GL-3在心、腎、肺、眼、腦和皮膚等多種器官的神經及血管等組織細胞溶酶體中堆積，造成相應的缺血、梗死及功能障礙。
確切發病率尚不清楚。國外報道在男性新生兒中發病率為1/110 000-1/40000，國內尚無人群發病統計數據，有報道在終末期腎臟病透析患者中的患病率為0.12%。
臨床表現
Fabry病常表現為多器官、多系統受累，男性重於女性患者。由於α-Gal A底物GL-3的沉積是一個漸進的過程，因此Fabry病的臨床表現也隨著年齡增長而常常累及不同的器官。
面容
男性患者多在12-14歲出現特徵性面容，表現為眶上嵴外凸，額部隆起和嘴唇增厚。
皮膚血管角質瘤
常見於經典型患者，多見於“坐浴區”即臍膝之間的 外生殖器、陰囊、臀部和大腿內側，凸出皮膚表面的紅色斑點。
神經系統
多數患者會出現周圍神經疼痛，表現為足底和手掌難以忍受的燒灼感，並放射到四肢近端，甚至出現痛性痙攣；自主神經受累時表現為少汗或無汗；中樞神經系統受累時多表現為早發的短暫性腦缺血發作或缺血性卒中。
眼
特徵性的表現包括結膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體後囊混濁和視網膜血管迂曲，嚴重者可導致視力降低甚至喪失。常為女性患者就診的主要原因之一。
消化道
多在進食後出現噁心、嘔吐、腹脹、痙攣性腹痛和腹瀉等症狀，也可表現為吸收不良或便秘。
腎臟
早期表現為尿濃縮功能障礙如夜尿增多、多尿和遺尿，隨病程進展可逐漸出現蛋白尿，甚至達腎病綜合徵水平，伴隨腎功能損害，多在30歲左右進入終末期腎病。
心血管系統
可表現為高血壓、冠狀動脈受累導致的心肌缺血，心臟瓣膜病變和肥厚性心肌病，嚴重者可表現為心絞痛、心肌梗死和心力衰竭。多為疾病的晚期表現和主要的死亡原因。
輔助檢查
實驗室檢查
早期常規生化檢查並無特殊提示。腎臟受累時可出現蛋白尿和腎功能異常，也是很多患者就診的主要原因。特徵性的檢查為外周血白細胞、血漿（血清）或培養的皮膚成纖維細胞中α-Gal A酶活性降低，血和尿中GL-3水平升高，可臨床診斷大部分患者，但確診需要GLA基因檢測。
影像
影像學缺乏特徵性的改變。心臟超聲檢查可能會提示肥厚性心肌病， 主要表現為左心室肥厚，需要結合實驗室及病理檢查。
病理
該病可引起腎臟、皮膚、心肌和神經組織內廣泛的糖鞘磷脂結晶沉積，相應組織病理學具有特徵性改變（詳見診斷部分）。
診斷
典型的臨床、病理表現有重要的提示作用，α-Gal A酶活性的檢測不但可以提示診斷該病還可以反映和預測疾病的嚴重程度，GLA相關基因檢測是該病診斷的金標準。
α-Gal A酶活性檢測
最為簡易、快速。可採集外周血白細胞、血漿、血清或培養皮膚成纖維細胞進行檢測。半合子經典型男性患者缺乏該酶活性，部分僅心臟受累的男性法布里患者酶活性可在1%-20%。經典發病的女性雜合子患者酶可能會是低活性（≤10%）、活性中等降低（20%-40%）或者活性正常。需要注意的是，約30%女性患者的酶活性可在正常範圍，故該酶活性正常者不能除外該病。
血和尿GL-3測定
血和尿GL-3檢測可作為輔助診斷法布里病的一項生化診斷指標，男性患者血、尿GL-3，血漿脫乙酰基GL-3（lyso-GL3）水平均明顯高於健康人。對於診斷困難的女性患者，檢測血漿lyso-GL3水平敏感性（82.4%）較檢測血α-Gal A酶活性敏感性（23.5%）高。
病理檢查
腎臟、皮膚、心肌和神經組織內廣泛的糖鞘磷脂結晶沉積，偏振光下呈雙摺光的十字形，光鏡下可見相應的組織細胞空泡改變，電鏡下表現為組織細胞（如腎小球足細胞、腎小管上皮細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞、心肌細胞、神經節細胞細胞以及皮膚汗腺細胞等）胞質內充滿嗜鋨“髓樣小體”。
基因檢測
基因測序作為診斷該病的金標準，但價格昂貴。可提取外周血、頭髮毛囊或其他組織，提取DNA進行GLA相關基因檢測。
法布里病診療流程圖
鑑別診斷
不同臟器受累需要與相應的疾病進行鑑別。如出現蛋白尿和腎功能不全，需與原發性腎小球腎炎或其他繼發性腎小球疾病進行鑑別。尿沉渣檢查可見有脂質包涵體的細胞超微結構檢查，如發現含有典型包涵體和遊離髓磷脂體的完整細胞，鏡檢尿沉渣常可見內含雙摺光脂質的泡沫樣上皮細胞，此脂質細胞在偏光鏡下形似馬耳他十字架，對本病具有提示意義，腎臟穿刺組織病理檢查能較好鑑別。
心臟受累的患者需與其他原因導致的肥厚性心肌病、澱粉樣變、心律失常、心功能不全進行鑑別，免疫固定電泳、心肌活檢、相關酶學及 GLA 基因檢測有助於鑑別。
周圍神經性疼痛需與幼年類風溼關節炎、雷諾綜合徵和其他原因導致的感覺神經病等鑑別。關節X線檢查、免疫指標檢查和相關酶學檢查有助於鑑別其他疾病。
消化道症狀需與腸胃炎、消化不良、腸易激綜合徵和鉛中毒等疾病相鑑別，胃腸鏡檢查、重金屬及毒物檢測有助於除外相關疾病。
年輕患者出現嚴重的痛性神經病變或有癲癇、偏癱、人格與行為改變，伴進行性腎心血管和腦血管的功能障礙，應想到本病，MRI可早期發現腦損害，應及時進行相關酶學及基因檢測以確診。
針對各臟器受累情況給予相應的對症處理，具體見下表：
酶替代治療，即利用基因重組技術體外合成 α-Gal A 替代體內缺陷的酶。適時開始酶替代治療可減少患者細胞內 GL-3 的沉積，減輕肢端疼痛、胃腸道症狀，改善心肌肥厚，穩定腎功能，進而改善患者的生活質量和預後（見表2）。
目前進入臨床的產品有兩種。一種是α-半乳糖苷酶A（Agalsidase-α），另一種是β-半乳糖苷酶A（Agalsidase-β）。α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次，可顯著減輕神經痛，提高腦血流速，改善腎功能，但對蛋白尿的影響不肯定。β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次，可有效使腎微血管內皮細胞GL-3沉積的消失，同樣使心臟、皮膚的微血管內皮細胞GL-3含量也有顯著下降，但神經疼痛減輕作用不明顯。酶替代療法用於小兒或雜合子女性的患者的治療同樣安全、有效。
目前推薦不論年齡或是否為攜帶者，只要有臨床症狀即應開始酶替代治療，α-半乳糖苷酶A0.2mg/kg，每2周1次，或者β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2 周1次。對已透析或腎移植者也應給予酶替代治療，可有效改善腎外症狀，提高生活質量，更能延緩該病進展。主要藥物不良反應為輸注反應，表現為皮疹、頭痛、腹痛和發熱等，甚至出現過敏性休克，通常可經對症治療而有效緩解。妊娠、哺乳期女性患者和合並嚴重併發症的患者不建議給予酶替代治療。
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