16世紀上半期是一個英雄輩出的時代，大約相當於明朝嘉靖皇帝（1521-1566年在位）統治時期，歐洲大陸相繼湧現出了幾位雄才大略的英主，其中英王亨利八世（1509-1547年在位）以其大膽進行宗教改革而廣為人知，但這一時期英國並非政治和外交舞臺上的強國，真正主宰歐洲大陸命運的是德意志神聖羅馬帝國皇帝查理五世（1519-1556年在位）和法蘭西國王弗朗索瓦一世（1515-1547年在位）。所謂兩強崛起，必有一爭，為了奪取歐陸霸權，查理五世和弗朗索瓦一世成為了命中註定的宿敵。
查理五世與弗朗索瓦一世
但丁有云："意大利是統治世界的權力中心。"因此，爭奪意大利、控制地中海就成為當時歐陸各國在爭奪霸權時所奉行的戰略思想。1515年年少英俊的弗朗索瓦一世繼位後，為了重新奪回先王路易十二在戰爭中失去的米蘭公國，再度揮師進入意大利。同年弗朗索瓦一世率領的50000法軍與米蘭公國統治者馬克西米利安·斯福爾扎公爵指揮的25000名瑞士長矛兵在米蘭附近的馬里尼亞諾進行了一場被稱為"巨人間的戰役"。年僅21歲的弗朗索瓦一世豪情萬丈，身先士卒，但稱雄一時的瑞士步兵表現出了超人的戰鬥素質，不過法國的騎兵則更勝一籌，雙方戰鬥異常激烈，一度陷入了拉鋸。由於法國盟友威尼斯人的到來，弗朗索瓦一世最終打敗了彪悍的瑞士僱傭軍，如願佔領米蘭公國。勝利的弗朗索瓦一世將自己打扮成了騎士，這位騎士國王也因此一戰成名。不久之後，憑藉著強大的武力，他迫使神聖羅馬帝國皇帝馬克西米利安一世把維羅納領地讓給威尼斯人，把烏爾比諾公國讓給教皇利奧十世（1513-1521年在任），並與瑞士人締結永久和平條約，與教皇簽訂波倫亞宗教協議，儼然成為意大利的主宰和歐洲的霸主，而此時的查理五世還名不見經傳。
1515年的馬里尼亞諾戰役
1500年查理五世誕生在比利時的根特，他的父親是馬克西米利安一世與勃艮第的瑪麗之子美男子菲利普，母親是西班牙天主教雙王費迪南二世和伊莎貝拉女王之女瘋女胡安娜。英國曆史學家赫伯特·喬治·威爾斯稱，查理五世是一個金髮白皙、相貌不太機靈、厚唇長頦、能力平平、氣質憂鬱的人，只是到後來才逐漸顯示出治國理政的才能。1506年查理五世承襲了尼德蘭。1516年西班牙國王斐迪南二世去世，查理五世繼承了西班牙本土、美洲殖民地、意大利南部的撒丁島和兩西西里王國，從而開創了哈布斯堡王朝的西班牙分支。1519年馬克西米利安一世去世，查理五世又繼承了哈布斯堡王朝的奧地利分支。在接下來神聖羅馬帝國皇帝的競選當中，弗朗索瓦一世和查理五世成為最具競爭力的兩位候選人。前者為此花掉了40萬埃居進行賄選，本以為勝券在握，結果帝國的選帝侯們最終選擇了查理五世。之所以如此，一方面固然是當時歐洲最強大的財團富格爾家族為查理五世提供了財力支持，但最重要的是當時的弗朗索瓦一世風頭太盛，引起了選帝侯們的忌憚，相比之下，他們卻不怎麼害怕一個地盤雖大但各部分卻不怎麼連在一起的查理五世。
查理五世的當選使得弗朗索瓦一世有了危機感，於是他想拉攏英王亨利八世來制衡查理五世。1520年雙方在加萊附近舉行了史稱金鍛軍營會晤的著名見面會，為了顯示對亨利八世的尊重，弗朗索瓦一世極盡奢侈之能事，不僅命人特製了覆有天鵝絨的帳篷，還舉辦了宴飲、舞會、比武等娛樂活動。儘管兩位國王在這種氣氛下長談了15天，但是最終卻沒有什麼結果。據說是因為亨利八世一向愛慕虛榮，弗朗索瓦一世用來款待他的奢華排場非但沒有博得他的歡心，反而使他大感顏面無光。不久之後，查理五世也從西班牙前往英國坎特伯雷進行了國事訪問，亨利八世隆重地接待了他，臨了還一直把他歡送出境，從而標誌著亨利八世選擇了站在查理五世一邊。其實，這主要是因為和查理五世結盟，他就有望在法國重新獲得英國在百年戰爭期間取得的幾塊領地，但是如果同弗朗索瓦一世結盟，他將沒有任何理由對德國的任何東西提出要求。
英王亨利八世（1509-1547年在位）
考慮到沒有能夠成功地拉攏到亨利八世，陷入被動的弗朗索瓦一世決定先發制人。1521年他趁著西班牙發生城市公社起義出兵佔領了納瓦爾，但旋即被查理五世的軍隊奪回，隨後雙方的戰爭迅速蔓延開來，廣泛地波及到了低地國家、比利牛斯山和意大利等地。由於弗朗索瓦一世派去駐守米蘭的總督以磔刑殘忍地處死了當地的大領主帕拉維齊尼，並將死者的財產分給了自己的親兄弟，從而被憤怒的意大利人趕出了米蘭。1521年教皇利奧十世去世，查理五世扶持自己的家庭教師哈德良六世（1522-1523年在任）當上了教皇，還親赴英國敦促亨利八世和自己夾擊法國，不久之後又成功地把原先與法國結盟的威尼斯人拉到了自己一邊，還在熱那亞通過製造叛亂趕走法國人並扶植自己的傀儡，從而使得弗朗索瓦一世陷入了四面楚歌的境地。
1525年弗朗索瓦一世在意大利的帕維亞與查理五世進行了一次大規模的會戰，儘管法國的近衛騎兵驍勇善戰，但步兵當中的僱傭軍見勢不妙臨陣脫逃，以致法軍的右翼和左翼相繼潰敗，弗朗索瓦一世本人也兵敗被俘。最讓弗朗索瓦一世無法容忍的是，俘虜他的居然是自己昔日的陸軍統帥夏爾三世·德·波旁公爵的一個手下。這位波旁公爵曾經在1515年的馬尼尼亞諾戰役中居功至偉，但卻沒有得到應有的獎賞，反而在日後受到了不公正的待遇。這一切都緣於這位波旁公爵中年喪偶之後，弗朗索瓦一世的母親路易絲·德·薩瓦想要嫁給他，但被斷然拒絕，惱羞成怒的王太后決定讓他傾家蕩產。因此當他的妻子兼堂姊妹波旁女公爵蘇珊（波旁公爵夏爾一世·德·波旁的孫女）在1521年去世之後，本應由他繼承的領地卻被王太后橫插一槓，因為後者聲稱作為波旁公爵夏爾一世的外孫女她也有權繼承這塊領地，為此雙方打了一場官司。迫於弗朗索瓦一世的壓力，法官們宣佈剝奪公爵對領地的所有權。全歐洲都認為這是一場極不公正的官司，恐怕也只有國王的母親才能打贏了。於是這位曾經為法蘭西王國立下汗馬功勞的公爵衝冠一怒直接投奔了查理五世，這種情況就和17世紀那位偉大的孔代親王路易·德·波旁如出一轍。查理五世的偉大之處就在於他能夠收容並且重用這些所謂的法奸，他慷慨地任命這位波旁公爵擔任自己的陸軍司令，並且在日後靠著他攻城略地，幾乎滅了法國。當波旁公爵以勝利者的姿態在弗朗索瓦一世被俘的當天來看他時，國王簡直無地自容，以至於他在給母后的信中寫道："世間留給我的只有榮譽和得以倖存的生命。"
1525年的帕維亞之戰
為了給自己贖身，弗朗索瓦一世不得不在1526年的馬德里條約上簽字，其中規定把勃艮第公國割讓給查理五世，撤出米蘭，放棄那不勒斯，其喪權辱國程度就好比1360年法王約翰二世同英國簽訂的布列塔尼和約。不久之後，以兩個兒子作為交換，弗朗索瓦一世獲釋回國，但他之後拒不履行條約，並通過臣民將之廢除，因此受到了查理五世的連番指責。為了挽回顏面，弗朗索瓦一世主動提出要和查理五世進行私人決鬥，很快查理五世就派人送來了應戰書，但弗朗索瓦一世卻臨陣怯戰，以至於他連那個騎士國王的稱號也變得有名無實了。戰敗的弗朗索瓦一世雖然顏面盡失，似乎一時難以再和查理五世的哈布斯堡王朝爭鋒，但當時歐陸所奉行的均勢思維要求的不是牆倒眾人推，而是棒打出頭鳥，於是原來與查理五世結盟的英國和意大利各邦紛紛都倒向了法國。
為了一雪前恥，弗朗索瓦一世在1526年5月與教皇克雷芒七世（1523-1534年在任）、佛羅倫薩、威尼斯、米蘭等締結了科涅克聯盟，並暗中聯絡以黑森伯爵菲利普一世和薩克森選帝侯約翰·弗里德里希一世（1532-1547年在任）為首的德國新教諸侯組成的施馬爾卡爾登聯盟以及奧斯曼帝國的蘇萊曼大帝。6月雙方之間的戰爭再度爆發，並且互有勝負。為了教訓與法國結盟的教皇，1527年查理五世派人洗劫了羅馬，並俘虜了教皇本人，不過他並沒有打算長期佔領這塊地方，而是以為皇帝加冕和交付40萬埃居為條件釋放了教皇。1529年由於奧斯曼帝國入侵匈牙利，維也納告急，查理五世遂與弗朗索瓦一世締結了康佈雷和約，其中規定弗朗索瓦一世交納200萬埃居，放棄米蘭，查理五世則釋放他的兩個質子，並放棄對勃艮第的領土要求。1530年擊退奧斯曼土耳其人進攻的查理五世迎來了人生的巔峰，他在博洛尼亞被教皇克雷芒七世加冕為意大利國王和神聖羅馬帝國的皇帝，不久又豪氣干雲地在意大利的版圖上指點江山，把米蘭公國分給了弗朗切斯科二世·斯福爾扎公爵，把托斯卡納分給了亞歷山大·德·美第奇。
1527年的羅馬之劫
1535年米蘭公爵斯福爾扎死後無嗣，弗朗索瓦一世提出讓其次子來繼承這一公國，但遭到了查理五世的拒絕，因為後者想將其留給他的兒子也就是未來的菲利普二世。怒不可遏的弗朗索瓦一世遂在1536年再度出兵米蘭，但在借道皮埃蒙特時遭到了薩伏伊公爵的拒絕，於是索性直接動武，並且很快就佔領了皮埃蒙特的首府都靈，直逼米蘭。在此情況下，剛剛攻佔突尼斯的查理五世當即下令班師回援，並以圍魏救趙之計分別從水路和陸路全面攻打法國本土。1536年他親率大軍5萬進攻普羅旺斯，但被法國的蒙莫朗西元帥擊退，遂轉攻馬賽，圍困阿爾城，同時皇帝的另一支軍隊也狠狠地蹂躪了法國的香檳和皮卡底。反觀弗朗索瓦一世，始終沒有能夠拿下米蘭。
長期的戰爭消耗了大量的人力和物力，大臣們紛紛勸請停戰，而且土耳其人的威脅日近，於是1538年雙方在新任教皇保羅三世（1534-1549年在任）的調停下籤署了尼斯和約，其中規定雙方休戰十年，米蘭仍歸查理五世，薩伏伊則歸法國，併成立反奧同盟。談判期間，查理五世和弗朗索瓦一世都拒絕和對方坐在一起，雙方互不見面，輪流拜見教皇，然後再由教皇向對方傳達己意。有趣的是，回到西班牙的查理五世獲悉老家根特發生了叛亂，正尋思著如何去懲處這些叛徒時，弗朗索瓦一世主動邀請查理五世取道法國，並在1540年專門派遣法國王儲和奧爾良公爵去邊境接駕，他本人也親自迎接查理五世進入巴黎，此外還在皇帝所到之處舉行盛大的歡迎宴，雙方似乎並沒有什麼深仇大恨似的。弗朗索瓦一世之所以如此費盡心機地討好查理五世，主要是想通過談判讓他把米蘭封給他，並且為此還拒絕了向他投誠的根特人，但最後他既沒有得到米蘭，也沒有得到根特。
1540年弗朗索瓦一世陪同查理五世進入巴黎
由於無法通過談判從查理五世手裡得到米蘭，所以弗朗索瓦一世再度決定與蘇萊曼共圖大計。1541年他派了兩個密使前往君士坦丁堡，但在途中被查理五世指使的米蘭總督德爾·瓦斯托侯爵給暗殺掉了。儘管他隨即派人去奧格斯堡當著眾位王公大臣的面指責查理五世使用暗殺手段，無視公法與和約，但查理五世早就提前去了意大利。1542年弗朗索瓦一世向查理五世宣戰，雙方在皮埃蒙特、比利牛斯山和皮卡底都爆發了激烈的戰鬥。另一方面，與法國結盟的土耳其人及其扶植的海盜也開始不斷地騷擾西班牙、意大利和匈牙利等地。1543年法國安根伯爵率領的懸掛百合花旗幟的戰船與土耳其海軍司令巴勃魯斯率領的懸掛新月旗幟的土耳其戰艦合力攻打尼斯，這在虔敬宗教的16世紀是頗為罕見且壯觀的一種場面。由於查理五世的海軍將領安德烈·多里亞率軍來援，法奧聯軍被迫撤退。不過1544年安根伯爵在皮埃蒙特的切利索勒全面戰勝了那個暗殺法國密使的米蘭總督所率領的軍隊，從而洗刷了敗軍之將的恥辱。但這種勝利的喜悅是暫時的，因為查理五世已經率軍逼近了巴黎北邊的蘇瓦松，其盟友亨利八世也率領著3萬大軍佔領了布洛涅，雙方計劃合圍巴黎。儘管這位英王曾經在沸沸揚揚的離婚案中休掉了查理五世的姑媽凱瑟琳，以至於顏面掃地的皇帝迫使教皇克雷芒七世對他施加絕罰，他們的仇恨是如此之深，但現在亨利八世對於弗朗索瓦一世插手他兒子愛德華與蘇格蘭女王瑪麗·斯圖亞特的婚姻非常不滿，所以他決定報一箭之仇。在巴黎危在旦夕的情況下，弗朗索瓦一世不得不全線回防法國本土。
正在這時德國的新教聯盟發動了叛亂，從而迫使查理五世在1544年與弗朗索瓦一世締結了克雷比和約，依約雙方結束戰爭，保持尼斯和約劃定的邊界，查理放棄對勃艮第的領土要求，弗朗索瓦一世則放棄對意大利各地和低地國家的主權要求，並支持查理五世對於土耳其和異教徒的戰爭。同時雙方還制定了聯姻計劃，如果弗朗索瓦一世的兒子查理公爵同皇帝的女兒瑪利亞結婚，將來可繼承尼德蘭；如果同皇帝的侄女安娜結婚，則可繼承米蘭。但是天不假年，1545年查理公爵去世，兩國的聯姻計劃隨之告吹。1547年弗朗索瓦一世帶著遺憾死於從新大陸傳入歐洲的一種不治之症。於是查理五世與弗朗索瓦一世的恩怨也宣告終結，但是等待著查理五世的將是德國那些桀驁不馴的新教諸侯所組成的強大軍事聯盟，以及在背後默默支持著他們的法國新王亨利二世。1552年由於盟友薩克森選帝侯莫里茨的反戈一擊，查理五世大敗於新教勢力聯盟，從而宣告了他建立天主教大一統帝國夢想的破滅。想必弗朗索瓦一世泉下有知的話，也可以安息了。
薩克森選帝侯莫里茨（1547-1553年在位）
遙想年僅21歲的弗朗索瓦一世在1515年的馬里尼亞諾戰役中一戰成名，並在各國之間劃分勢力範圍，儼然成為歐陸霸主，但是從1519年競選神聖羅馬帝國皇帝開始，他就遇到了命中註定的宿敵查理五世，由此開始了一生的噩夢。弗朗索瓦一世畢生都在謀求獲得先王在意大利戰爭中失去的米蘭公國，再現昔日榮耀，但是查理五世偏偏不讓他這麼做，每次他用兵意大利時，查理五世就攻打法國本土，從而使他得在歐陸的霸權爭奪中陷入了被動，以至於法國人即使取得了1544年切裡索勒戰役的勝利，也出現了一種勝而不利的局面，因為需要撤軍回防法國本土。正如伏爾泰所說："每次都是查理五世走運的時候他倒黴。"反觀查理五世，儘管他在與弗朗索瓦一世的鬥爭中佔據了上風，但最終同樣沒有獲得歐洲大陸的霸權，因為他不僅要面對屢敗屢戰的法國，還要對付德國難纏的新教臣民，更要應付虎視眈眈的奧斯曼土耳其，而且亨利八世和教皇這種騎牆成性的盟友是指望不上的，因為他們所奉行的一直都是國家利益至上和均勢思維的觀念。
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