南齊大司馬王敬則的母親是個女巫，她經常跟人炫耀說：“敬則出生時胎衣是紫色的，當時正好有鼓角之聲響起，註定日後要當大將軍。”別人取笑她說：“你兒子將來恐怕是個號角手吧？”王敬則稍稍長大以後，兩個腋下竟然莫名其妙地各生出一隻乳房來，每個都有幾寸長，還經常夢見自己騎著一隻五彩斑斕的獅子。
王敬則少年時，有一次在深草叢中打獵，一種黑豆似的蟲子叮滿他全身，掃掉後被叮的地方全都流出了鮮血。一個會占卜的道士告訴他說：“這是封侯的祥瑞。”王敬則很高興，就到京城去謀事做。王敬則沒有念過書，只認得自己的名字。他來到京城後，以殺狗販肉為業，整天在大街小巷叫賣狗肉，生意不好時，便到其它州郡去賣。他的足跡踏遍了三吳大地，還曾經去高句麗販賣過狗肉，並且與一個高句麗女人姘居不肯回來，結果被高句麗官府登記收監，期滿驅逐出境，這才不得不回來。
王敬則性格豪放不羈，喜歡舞刀弄劍。經常在街道兩旁表演拋刀雜技，表演時，手握五六把尖刀，一同向空中拋去，有時能高達三四丈。等到刀落下來，他便很從容地伸手把刀一一接住。有時候趕上他高興，還會加上一些動作，使表演更加精彩。刀扔到空中以後，他在下面兩手按一定的節拍，一邊拍大腿，一邊做閃、轉、騰、挪、跨等動作。他身輕如燕，表演非常精彩，引得眾人爭相觀看。劉宋前廢帝劉子業看到王敬則的表演後，認為他很有才能，便讓他做了衛隊長，王敬則從此跨入了仕途。
王敬則特別喜歡與人摔跤較力，曾經有一次，他與暨陽縣的一個小吏摔跤輸了，他爬起來大怒道：“等我掌管了暨陽縣，一定要用鞭子好好地抽你一頓。”那個小吏向他臉上吐了口唾沫不屑地說：“你要是能掌管暨陽縣，我就能當上司徒。”王敬則後來因軍功被封為暨陽縣令，從前和他摔跤的小吏嚇得離家出逃。王敬則派人把他找回來，笑著問他說：“現在我已經執掌了暨陽縣，你什麼時候當司徒呀？”小吏伏地不起，連連叩頭謝罪，王敬則哈哈大笑著原諒了他，仍舊讓他官復原職，其他的官吏心裡都很佩服。
王敬則擔任暨陽縣令的時候，正值戰亂剛剛平息，暨陽縣有一夥盜匪逃入深山老林中，經常出來搶掠騷擾，百姓對此怨聲鼎沸。王敬則經過深思熟慮，決定先誘降再捕殺。於是派人去尋找盜匪的首領，對他們曉以大義，讓他們出來自首。縣城外有一座廟，老百姓都很信廟裡面的神靈。王敬則便來到廟裡向神發誓說：“只要你們肯自首，我一定會赦免你們，如果我背棄了誓言，就殺十頭牛向神靈謝罪。”當時的牛非常珍貴，朝廷敕令不許無故殺牛，殺牛的人會招致滅族之災，盜匪大小首領信以為真，便都出來自首。王敬則在廟中設酒招待他們，等他們來了以後，王敬則立即派人把他們捆綁起來殺掉了，讓後當眾解釋說：“我曾經向神靈宣過誓，現在不能違背誓言。”當即就殺了十頭牛獻祭，盜匪們群龍無首，紛紛繳械投降，暨陽縣從此根除了匪患，老百姓都很高興。
後來，王敬則見劉宋後廢帝劉昱殘暴不仁，尚書左僕射蕭道成則很有威望，於是就偷偷地歸附了蕭道成。每天下朝以後，就回府換上青衣，在夜間伏地爬行，為蕭道成探聽劉昱的動靜。劉昱被侍衛殺死後，王敬則把劉昱的首級親手交給了蕭道成。到了蕭道成認為時機成熟，想要登基稱帝的時候，劉宋順帝劉準不肯出宮來舉行退位儀式，王敬則親自去找他，一通威逼利誘之後，終於勸動了劉準，駕車把他接了出來，蕭道成的登基大典因此才得以順利進行。
南齊太祖蕭道成建元二年，王敬則調任吳郡太守。那時候吳郡中有很多小偷，歷任太守屢禁不止，為了根治這種不良民風，王敬則決定嚴刑峻法殺雞儆猴。有一次，一個十多歲的孩子在路上撿到了別人丟掉的東西，王敬則就當眾把他殺掉。後來又抓到一個小偷，王敬則便把他的親屬全都召集來，當著他們的面，用鞭子狠狠地打了一頓，然後讓小偷天天打掃街道，又讓他檢舉同夥來接替自己，小偷們嚇得望風而逃，境內因此再也沒有發生過偷盜事件。
王敬則雖然不識字，但是卻十分善於決斷，而且非常機智靈活。指示他人處理事物、宣讀訴訟詞、訓示判決，都不失情理。南齊明帝蕭鸞即位後殺了很多人，王敬則因為自己是高帝和武帝的舊臣，心裡非常憂慮和恐懼。明帝雖然對他外表禮節周全，還進封他為大司馬，但內心卻常懷猜忌。明帝派平東將軍張瑰擔任吳郡太守，為他配置屬官和軍隊，令他暗中防備王敬則。王敬則得知這件事後說：“想要殺我哪有那麼容易，我豈能坐以待斃？這不是逼著我造反嗎？”於是王敬則立即召集舊部舉兵起事。
百姓們感念王敬則的恩德，拿起鍬鎬跟隨他的有十幾萬人。王敬則率軍在晉陵遇到了前來平叛的官軍，當即展開了一場惡戰，王敬則的軍隊奮力拼殺，官軍漸漸抵擋不住，企圖撤退，可是卻怎麼也衝不出包圍圈，只能各自為戰拚死突圍。正當官軍即將全軍覆沒的時候，官軍的一隊騎兵衝到了王敬則軍隊的後面。王敬則的後軍全都是跟隨而來的老百姓，既沒有戰鬥經驗，也沒有武器，一下子就被衝散了，哭喊著四處亂跑。官軍趁亂擊殺了王敬則，把他的人頭傳送到京城，朝廷把他的頭塗上油漆存放在武器庫中，一代混世英豪就此殞命，享年六十三歲。
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