何皇后是漢獻帝的第二任妻子，她家裡本以屠宰為業，後來因為合法相而被選入掖庭，因為容貌美麗、性格開朗而得到漢靈帝的寵幸，生下漢靈帝的長子劉辯，因此被封為後宮最高位階的貴人。當時宮中的宋皇后是執金吾宋酆之女，無寵卻高居後位，漢靈帝風流好色，喜歡的妃嬪有很多，都不服宋皇后。當時何貴人寵冠後宮，性格最強勢最潑辣，妃嬪們沒有一個不懼怕她的，而且她還生下了皇長子，母以子貴，身價倍增。所以妃嬪們都對何貴人馬首是瞻，在何貴人的帶領下，她們聯合起來汙衊和詆譭宋皇后，漢靈帝更加厭惡宋皇后，宋皇后的後位搖搖欲墜。
渤海王劉悝是漢桓帝的親弟弟，因為被人彈劾意圖謀反，漢桓帝看在同胞兄弟的份上將他貶為廮陶王，只有一個縣的封地。劉悝於是暗中聯絡中常侍王甫，如果他能在漢桓帝面前美言幾句，幫他恢復渤海王的封號和封地，就給他五千萬的酬謝。但是王甫還沒有行動，漢桓帝就駕崩了，遺詔恢復弟弟渤海王的爵位，於是劉悝認為這並不是王甫出力的結果，所以拒絕支付酬勞，王甫懷恨在心，指使官員汙衊他圖謀篡位。漢靈帝下詔逮捕劉悝，劉悝在監獄中承受不住嚴刑拷打，被迫自殺，他的妻妾和七十個子女全部死於監獄。
劉悝的王妃宋氏是宋皇后的親姑姑，王甫畢竟滅了宋皇后姑姑一家，於是擔心宋皇后怨恨他，對他的前途產生阻礙，又和別人汙衊宋皇后巫蠱、詛咒，並提前安排了人證物證，漢靈帝也是昏庸的人，居然相信太監不相信皇后，馬上下令收回宋皇后的璽綬，宋皇后無辜被廢，很快慘死在暴室。她的父親兄弟也受到牽連，被漢靈帝處死，其他親屬都遭到流放的嚴厲處罰。宮中的太監宮女們很多曾受過宋皇后的恩惠，憐憫她無罪被廢、死後無人敢收屍，於是籌集了錢財，為宋皇后和她的父親兄弟辦理後事，歸葬宋氏祖墳。
宋皇后被廢，後位虛置，何貴人最得寵又生有皇子，漢靈帝屬意何貴人為未來的皇后，但又怕她出身市井，她的舉止和品德不足以母儀天下，於是給她設了兩年的考驗期。漢靈帝后宮還有一個妃子是王美人，是官吏王章之女，溫柔聰慧，能書會計，但在後宮中默默無聞並不得寵，所以何貴人壓根沒把她當回事。但是不久王美人懷孕了，此時後宮是何貴人的天下，王美人非常恐懼，生怕遭到何貴人的毒手，於是自己服下墮胎藥，要拋棄這個孩子來保命，但是墮胎藥並沒有對胎兒產生任何影響，王美人又做了一個奇怪的夢，就不敢再服用墮胎藥，決定順其自然把孩子生下來。
十月懷胎後，王美人生下皇子劉協，即後來的漢獻帝，雖然生下皇子，但依然沒有得到漢靈帝的關注。而何貴人已經被晉升為何皇后，她知道這件事後非常惱火，命令手下在王美人喝的粥裡下毒，將她毒殺。漢靈帝知道王美人被毒殺後大怒，一度嚷嚷廢后，但是他寵幸宦官，而何皇后平時沒少巴結宦官，所以關鍵時刻宦官力挺何皇后，哭泣為她求情，並掏出千萬的私房錢為何皇后贖罪。漢靈帝對何皇后感情很深，氣消之後也就不捨得真把她廢了，於是給何皇后家升官進爵，追封何皇后父親何真為車騎將軍、舞陽侯，諡號宣德，作為之前鬧彆扭說重話的補償。
而慘死的王美人，漢靈帝對她沒有任何表示，只將她草草埋葬，劉協繼位後將她追封為靈懷皇后，並風光改葬。而還在襁褓中的皇子劉協，漢靈帝也不管不問，最後由好心的暴室嗇夫朱直自費撫養，為他聘請乳母，一年後，漢靈帝的母親永樂太后董氏才將孫子接到自己的宮殿撫養，後稱為董侯。而何皇后家依然高官厚祿，何皇后的母親又被封為舞陽君，她的哥哥何進被封為慎侯、大將軍，弟弟何苗被封為河南尹、車騎將軍，何家成為貴戚中最顯赫的一支，甚至還超過了漢靈帝的生母永樂太后家族。何皇后從此也稱霸後宮，妃嬪們在她手下做小伏低，不敢有任何不敬，也不敢和她爭寵。
永樂太后是個貪心的女人，曾經勸漢靈帝高價賣官，再把賣官得到的錢都給她揮霍，漢靈帝一度連關內侯的爵位都出售，開價五百萬。永樂太后因為撫養二皇子劉協的緣故，希望他能夠做太子，保證自己永久的榮華富貴，所以經常在漢靈帝面前讚美劉協，說何皇后母子的壞話，勸他立劉協為太子。正好群臣請求漢靈帝立太子，使天下安定，漢靈帝也覺得何皇后生的劉辯懦弱又行為輕佻，沒有人主的威嚴，並不適合做皇帝，但是他又喜歡何皇后，怕不立她的兒子會讓她傷心，所以一直猶豫不決，不久漢靈帝病重，臨終前為了國家決定放棄個人感情，決定立二皇子劉協為太子，將他託付給寵幸的太監蹇碩，並讓他統領八校尉。
蹇碩和何進有私人恩怨，他決定先殺了何進之後再讓劉協繼位，於是悄悄部署好了一切等著何進自投羅網。何進入宮參加漢靈帝的葬禮，蹇碩的屬官潘隱和何進交好，暗示何進此處有危險，何進驚恐急忙騎馬出宮。因為漢靈帝生前將羽林軍、五營軍都交給何進統領，所以何進手中握有整個京城的兵馬，而蹇碩沒有成功殺死何進，導致全盤計劃失敗，最後何皇后生的劉辯繼位為皇帝，為漢少帝，永樂太后為太皇太后，何皇后為皇太后並臨朝稱制，何進則成為權臣，將蹇碩誅殺。
何太后知道永樂太后經常在漢靈帝面前說她的壞話，皇位又差點被劉協奪走，所以何太后非常痛恨永樂太后這位不安分的婆婆。永樂太后的侄子董重和何進爭權奪勢，永樂太后又想幹預朝政，每次都被何太后阻止，永樂太后就痛罵道：“你現在囂張了，你只不過依靠你哥哥何進，你信不信我讓我侄子砍了你哥哥的頭。”何太后非常憤怒，把永樂太后說的話原原本本告訴了何進，何進遂和手下指控永樂太后派人在民間搜刮民脂民膏，又搬出藩王后不得留在京城的舊例，讓永樂太后回到自己的封地。又派兵抓捕董重將他革職，最後董重自殺，而永樂太后受到驚嚇非常害怕，暴死，民間覺得是何氏導致永樂太后的死亡。
何進知道宦官作惡多端，早就被天下人所厭惡，加上他差點被宦官蹇碩所誅殺，所以和袁紹暗中佈置準備誅滅宦官，並把所有的計劃告訴了妹妹何太后，希望得到何太后的支持。但是何太后受過宦官的恩惠，並且沒有對宦官厭惡到這個地步，堅決反對這個計劃，何太后的母親舞陽君和弟弟何苗受到宦官的賄賂，請求何太后保護他們，因此何家分裂為兩派，以何進為首的欲誅滅宦官，以何皇后為首的欲保護宦官。因為國家最高的領導始終是臨朝稱制的何太后，何進為了威脅妹妹，遂召集四方豪傑讓他們帶兵進入京城。但是到了關鍵時刻，何進又猶豫不決不能及時按照計劃除去宦官，宦官乾脆一不做二不休假傳何太后的詔令將何進殺死。
何進的手下袁紹等人非常憤怒，趁機帶兵進入皇宮，殺死宦官為何進報仇，就連何太后的弟弟何苗也被殺害。先前接到何進命令的董卓帶兵進入京城，黃狼捕蟬黃雀在後，董卓趁機成為新的權臣。因為他自認為和永樂太后董氏是同族，劉協號董侯，又是永樂太后撫養長大，所以他廢了漢少帝和何太后，滅了何氏家族，立劉協為傀儡皇帝，董卓開始了他六年權傾朝野的生涯。
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