陳良/季紅斌/何慶瑜合作發現GATA4轉錄因子在肺癌中的重要抑癌作用

肺癌是所有癌症中絕對發病人數和死亡人數最多的癌症。肺癌的驅動癌基因已被系統鑑定，針對這些癌基因所編碼的蛋白抑制劑已應用於肺癌的靶向治療。但相當一部分病人對靶向治療產生耐藥或自始耐藥，這個現象提示在肺癌中除了驅動癌基因在靶向治療中起作用外，抑癌基因的功能喪失也影響靶向治療的結果。

近日，暨南大學陳良實驗室、中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究的季紅斌實驗室和暨南大學何慶瑜實驗室聯合在Nature Communications發表研究論文Lung cancer deficient in the tumor suppressor GATA4 issensitive to TGFBR1 inhibition，闡述發現GATA4轉錄因子在肺癌中的重要抑癌作用。

為了系統地鑑定肺癌中的重要抑癌基因，研究人員利用肺癌細胞株在體外做了全基因組規模的轉錄因子siRNA篩選，結合肺癌和癌旁的轉錄組表達量的比較。結果發現了一批在肺癌中表達量降低、敲低後能促進肺癌細胞生長的轉錄因子。其中GATA4是表型最強烈的一個轉錄因子。在小鼠肺上皮細胞中敲除GATA4能強烈的促進肺癌的形成，而高表達則能抑制肺癌的形成，說明GATA4是一個作用強烈的肺癌抑癌基因。

緊接著，研究人員發現，GATA4在肺癌中高表達後能使肺癌細胞老化。從RNAseq結果中，研究人員發現GATA4的高表達抑制了WNT7B的表達。用shRNA敲低WNT7B後，肺癌細胞出現老化。而且GATA4高表達引起的肺癌細胞老化能被WNT7B高表達挽救。因此，研究人員肯定了GATA4高表達引起肺癌細胞的老化是通過下調WNT7B的表達量實現的。

進一步研究發現GATA4高表達的肺癌細胞中TGFB2的表達量降低。用shRNA敲低TGFB2後，肺癌細胞出現老化。而且GATA4高表達引起的肺癌細胞老化能被TGFB2高表達或在培養液中加入TGFB蛋白所挽救。TGFB2信號通路中的TGFBR1，TGFBR2，SMAD2，SMAD4敲低後都能引起老化，也能降低WNT7B的表達量。因此，

在ChIP-seq實驗中，研究人員沒有發現GATA4結合TGFB2的啟動子，但發現GATA4結合了4條miRNA的啟動子，這些miRNA有一個共同的特點：針對編碼TGFB2mRNA；並且GATA4能上調這些miRNA的表達量。這些miRNA單獨高表達都能敲低TGFB2。GATA4的高表達所引起的肺癌細胞的老化能被所構建的miRNA海綿（miRNA sponge）所阻斷。

在臨床樣品中，研究人員發現，GATA4的高表達與病人的生存期呈正相關性。在絕大多數樣品中，GATA4的表達量很低或缺失，而TGFB2和WNT7B的表達量高。在激活突變Kras同時敲除GATA4的轉基因肺癌小鼠模型中，用TGFBR1的抑制劑（SB525334）聯合MEK1/2的抑制劑（trametinib）能有效治療小鼠的肺癌。最後研究人員總結GATA4引起的肺癌機理為GATA4-miRNA-TGFB2-WNT7B-老化（下圖）。

據悉，本文的第一作者為陳良實驗室的高磊博士、胡勇博士、田婭恵博士、範真真博士和中國科學院自動化研究所的王坤博士，暨南大學陳良，中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所的季紅斌、暨南大學的何慶瑜為本文的並列通訊作者。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-09295-7

製版人：子陽

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關鍵字: 癌基因 上海 暨南大學