一項刊登在影響因子16.6雜誌J Clin Invest上題為“Epigenetic silencing of tumor suppressor Par-4 promotes chemoresistance in recurrent breast cancer”的研究報告中，來自美國的科學家們發現，Twist誘導的Par-4的表觀遺傳沉默作為可靶向的軸，其促進複發性乳腺癌的化學抗性。
腫瘤復發是乳腺癌死亡的主要原因，這主要是由於復發的腫瘤經常對化療產生耐藥性。據報道，在基因工程小鼠乳腺癌復發模型中下調凋亡前蛋白Par-4可促進腫瘤復發。
實驗研究了複發性腫瘤中Par-4下調的機制和功能意義。
研究者們發現上皮間充質轉化(EMT)促進復發腫瘤中Par-4的表觀遺傳沉默。Par-4沉默通過將EMT轉錄因子Twist結合到Par-4啟動子上進行，Twist在啟動子上誘導形成一個獨特的二價染色質區域。這種二價結構賦予了Par-4啟動子的可塑性，而Par-4沉默可以通過Ezh2和HDAC1/2的藥物抑制劑逆轉。利用表觀基因組編輯的方法，通過特異性逆轉復發腫瘤中發現的組蛋白修飾來重新表達Par-4。
他們發現，無論在體內還是體外，Par-4的重新表達均能使復發腫瘤對化療敏感。Par-4與蛋白磷酸酶PP1重新表達後，引起細胞骨架蛋白磷酸化的廣泛改變，並與微管靶向藥物協同誘導有絲分裂缺陷。
複發性腫瘤下調Par-4並進行EMT
EMT足以抑制Par-4表達
蝸牛和扭曲直接抑制Par-4表達
復發腫瘤中Par-4下調需要EMT
Par-4通過二價組蛋白修飾在複發性腫瘤中表觀遺傳抑制
Par-4再表達使復發的腫瘤細胞對微管靶向藥物敏感
用於逆轉Par-4沉默的表觀基因組編輯延長了復發腫瘤小鼠的存活
Par-4結合在復發的腫瘤細胞中
重複表達的Par-4改變細胞骨架蛋白的磷酸化並與微管靶向藥物合作誘導有絲分裂缺陷
來源：Epigenetic silencing of tumor suppressor Par-4 promotes chemoresistance in recurrent breast cancer. J Clin Invest
閱讀更多 廣州研內助 的文章
