來源：藥智網/Williamxiang
前言：
了應對多家仿製藥生產商召回纈沙坦後所造成的市場短缺情況，FDA優先審查並於2019年3月12日最終批准了AlkemLaboratoriesLtd的4個規格纈沙坦片劑。本文根據《企業知識產權管理規範》中相關條款的要求，分析了纈沙坦相關專利的國內佈局情況與侵權風險。
一、產品專利
（一）物質專利
1.化合物專利
纈沙坦的化合物美國專利US5399578優先權日期為1990年2月19日，該專利未進入中國。根據諾華公司早年的20-F報表，纈沙坦在歐洲、美國與日本的化合物專利先後於2011、2012年9月與2013年屆滿，說明其未享受專利延期待遇。
2.晶型專利
雖然，US20050222233A1等文獻披露了纈沙坦的多晶型現象，然而EMA於2007年對纈沙坦/苯磺酸氨氯地平復方所作出的EPAR審評報告卻指出纈沙坦不存在多晶型現象，因此，諾華公司早期未就纈沙坦晶型進行專利佈局。
筆者共檢出12件與纈沙坦晶型相關的中國專利，其年度申請量與授權情況如圖1所示。
圖1 纈沙坦晶型中國專利年度申請量與授權情況
目前尚處於有效期內的晶型專利如表1所示。
表1 尚處於有效期內的纈沙坦晶型專利
雖然表1中所列的纈沙坦晶型作為API應用於製劑中的可能性極小，因此API的侵權風險較小。但筆者認為，上述晶型仍然對API製備過程構成了一定的侵權風險，特別是其中的水合物。如果API製備過程中得到了晶型特徵與表1中所述晶型相同的中間體，再用其製備API，則仍然構成侵權風險。因此，需要對精製工藝進行變更，避免生成上述晶型。
3.複合物及/或其晶型專利
FDA於2015年7月批准了諾華公司的纈沙坦·沙庫巴曲複合物三鈉鹽二倍半水合物（LCZ696）片劑（商品名Entresto）用於治療心力衰竭。
諾華公司申請並已獲授權CN200680001733專利即為該物質的核心專利，將於2026年11月屆滿。
含有纈沙坦的複合物的中國專利年度申請量與授權情況如圖2所示。
圖2 纈沙坦複合物中國專利年度申請量與授權情況
目前尚處於有效期內的纈沙坦複合物中國專利如表2所示。
表2 尚處於有效期內的纈沙坦複合物專利
尚處於有效期內的纈沙坦複合物專利
4.雜質專利
桂哌齊特氧化物雜質專利無效案是2018年度最受關注的醫藥專利行政訴訟案之一，雖然涉案專利因為數據真實性問題而最終被宣告無效，但卻充分體現了雜質專利在醫藥產品保護中的重要作用。
筆者檢出的纈沙坦雜質專利如表3所示。
表3 纈沙坦雜質專利
纈沙坦雜質專利
筆者未檢索出獲授權的保護纈沙坦雜質的中國專利，但需要指出的，筆者所採用的專利檢索與篩選均是以雜質相關技術特徵作為標準，因此所涉及的專利均含有雜質相關的關鍵詞。實際工作中，申請人可能會採用其他技術效果，甚至是藥理作用作為雜質專利實用性/創造性的支持（比如如前所述的桂哌齊特氧化物雜質專利就以殺蟲作用作為實用性/創造性的支持），從而在專利申請文件中不出現雜質相關的關鍵詞。因此，筆者認為，為了最大程度地降低雜質專利的侵權風險，有必要對原料藥製備與儲存過程中可能產生的雜質進行分析與專利侵權檢索。
5.中間體專利
間體專利作為一種物質專利，在醫藥知識產權體系中也發揮著重要的作用。雖然筆者未檢出在權利要求1中（要求）保護纈沙坦中間體的專利，但由於以下兩種可能性的存在，筆者認為有必要在原料藥開發過程中對每一種新的中間體進行侵權分析：
（1）申請人有可能在權利要求1以外的權利要求對中間體提出保護；
（2）申請人有可能以其他技術效果，甚至是藥理作用作為中間體的實用性/創造性支持提出申請。
（二）組合物專利
本文所述的組合物專利是指在權利要求1即提出或獲得組合物保護的專利。
諾華公司於1997年6月18日申請的CN97195891保護了形成含有纈沙坦的固體口服劑量的方法，其分案申請CN03146678與CN200610099910分別保護了含有纈沙坦與氫氯噻嗪的壓制的片劑和含有纈沙坦與氫氯噻嗪的固體口服劑量形式。所述三件專利均獲授權，但均已屆滿。
此外，專利複審委員會於2017年12月27日作出第34432號無效宣告決定，宣告諾華公司CN201110029600.7的專利權全部無效。該專利是2003年申請的CN03802268.0的分案申請，其授權公告說明書的權利要求1保護了含有纈沙坦與沙庫巴曲的組合物。該專利當前的法律狀態仍然是“授權”，說明書諾華公司可能已經提起了上訴。而該專利的原案申請已經被駁回。
該類專利的年度申請量與授權情況如圖3所示
圖3 纈沙坦組合物專利年度申請量與授權情況
共有52件組合物專利尚處於有效期內，由於數量眾多，筆者採用分類號統計對其技術特徵分佈進行了分析（專利數量≥3的分類號）。
結果發現，尚處於有效期內纈沙坦組合物專利所保護的產品中最常見的第二心血管活性成分包括：地平類（N=19，如氨氯地平）；氫氯噻嗪（N=18）。
就劑型而言，最常見的有：片劑或丸劑（N=19）；膠囊劑（N=18）；包衣片劑或丸劑（N=10）；塊狀、粒狀或微珠狀製劑（N=4）、持續釋放或間斷釋放的片劑或丸劑（N=4）、持續釋放或間斷釋放的膠囊（N=3）。
就技術效果而言，最常見的有：抗高血壓（N=19）；治療局部缺血或動脈粥樣硬化疾病（N=5）、降血糖（N=3）、抗心衰（N=3）。
就輔料而言，最常見的纖維素類（N=11）；多糖類（N=7）；由僅涉及碳—碳不飽和鍵的反應獲得的高分子化合物（如卡波姆，N=6）；碳水化合物（N=5）；由涉及碳—碳不飽和鍵以外的反應獲得的高分子化合物（如聚酯等，N=4）、非金屬類無機化合物（N=3）。
需要指出的是，由於分類號是由審查員給出，首先，所給出的分類號可能不覆蓋某一發明的所有技術特徵；其次，審查員可能會針對同一技術特徵給出不同的分類號。因此，實際的侵權分析中，有必要針對自身產品的技術特徵，結合分類號與關鍵詞進行全面的侵權檢索。
二、方法專利
1.原料藥製備方法專利
本文所述原料藥製備方法專利涉及纈沙坦與纈沙坦·沙庫巴曲複合物製備的各個環節，該類專利的歷年申請量與授權情況如圖4所示。
圖4 纈沙坦原料藥製備方法專利歷年申請量與授權情況
尚處於有效期內的原料藥製備專利如表4所示。
表4 尚處於有效期內的纈沙坦原料藥製備方法專利
尚處於有效期內的纈沙坦原料藥製備方法專利
2.組合物製備方法專利
本文所述的組合物製備方法專利是指在權利要求1即提出或獲得組合物製備方法的保護的專利。
筆者共檢出22件組合物製備方法專利，年度申請量與授權情況如圖5所示。
圖5 纈沙坦組合物製備方法年度申請量與授權情況
目前尚處於有效期內的組合物製備方法專利如表5所示。
表5 尚處於有效期內的纈沙坦組合物製備方法專利
尚處於有效期內的纈沙坦組合物製備方法專利
3.質量研究方法專利
筆者檢出的纈沙坦質量研究方法專利數量較少，如表6所示
表6 纈沙坦質量研究方法專利
纈沙坦質量研究方法專利
同樣需要指出的是，筆者所檢出的專利涉及的方法均以“纈沙坦的質量研究”為主要的技術目的，實現中，申請可能會對纈沙坦中的某個雜質申請通用的質量研究方法，因此，需要對每個雜質進行質量研究方法的侵權檢索。
三、總結
2018年纈沙坦基因毒性事件是去年最受熱議的話題之一。國內已有批文的生產企業不得不通過各種途徑加大雜質控制力度，比如改良生產工藝與精製工藝等。此外，根據諾華公司的年報，於2015年獲FDA批准的Entresto片於2018年創下了10億美元的銷售額，同比增長103%。巨大的商業成功引起了國內仿製藥企業的濃厚興趣，因此圍繞纈沙坦的研發活動目前可能十分頻繁，而任何一項新的研發活動都會產生一定的知識產權風險。
本文的分析結果發現，雖然纈沙坦尚處於有效期內的原研專利已經所剩無幾，但國內仿製藥企業所申請的專利仍然對競爭對手構成了一定的知識產權風險，有必要在研發過程中仔細識別並予以規避。
當然，由於筆者能力與精力的限制，專利檢索與篩選肯定有所遺漏和不足，還請廣大讀者諒解，並不吝留言斧正與補充。
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