PARP抑制劑“帕利”藥物發展至今，已有4個品種成功上市，數十個品種進入臨床階段開發，為乳腺癌、卵巢癌領域研發熱點之一。國內對於該類藥物的開發也在如火如荼的進行中，如知名藥企恆瑞、百濟神州、天士力等，以及研究院所如中國科學院上海藥物所等，均有產品進入臨床。當前，國內共8個品種分佈於臨床I/II/III期，擁有我們自己的“帕利”類藥物，指日可待。
PARP及通路簡介
PARP：聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶［Poly(ADP-ribose)poly-merase］；
已發展為乳腺癌、卵巢癌等疾病的熱門靶點；
家族由18個核蛋白成員組成，PARP-1和PARP-2研究最熱，PARP-1佔比最大；
從發現至今，已有五十年以上的歷史，通過DNA修復發揮作用。
圖示 PARP-1介導的DNA修復途徑
全球獲批上市的4個“帕利”藥物
自2014年第1個PARP抑制劑上市至今，已有4個“帕利”類藥物相繼上市，分別為：
2014年上市的奧拉帕利、
2016年上市的蘆卡帕利、
2017年上市的尼拉帕利、
2018年上市的他拉唑帕利。
除獲批用於乳腺癌、卵巢癌的主要相關適應症外，已進入III期臨床研究的適應症還有小細胞/非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、胃癌等。
Talazoparib（他拉唑帕利，2018）
Talazoparib，最初由LEADTherapeutics研發，後來被輝瑞收購。2018年10月該藥獲FDA批准上市，用於治療BRCA突變/HER-2陰性轉移性乳腺癌。
III期數據顯示，與化療組相比，talazoparib組無進展生存期（PFS）顯著延長，talazoparib組中位PFS為8.6個月，化療組中位PFS為5.6個月；talazoparib將疾病進展風險降低46%；talazoparib組的客觀緩解率為62.6%，是化療組（27.2%）的兩倍以上。
表1 Talazoparib相關III期臨床
Niraparib（尼拉帕利，2017）
Niraparib，最初由MSD研發，2017年3月獲FDA批准，用於複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌以及對鉑化療完全或部分響應的成人患者的維持治療。
2018年10月再鼎醫藥宣佈尼拉帕利在中國香港獲批上市，中文名則樂®；2018年12月，在中國大陸的生產申請獲受理，並於2019年1月被NMPA納入優先審評。該藥2017年的全球銷售額為1.09億美元。
表2 Niraparib相關III期臨床
Rucaparib（蘆卡帕利）
Rucaparib，由ClovisOncology開發（2011年從輝瑞獲得其授權），2015年獲FDA突破性療法資格，2016年12月獲FDA加速批准上市；適用於單一療法用於接受過兩次及以上化療的BRCA突變的晚期卵巢癌患者的治療。2017年全球銷售額為0.555億美元。
表3 Rucaparib相關III期臨床
Olaparib（奧拉帕利）
Olaparib，由阿斯利康研發，2014年12月獲EMA批准、2014年12月獲FDA批准、2018年8月在中國獲批，商品名利普卓®，適用於鉑敏感復發卵巢癌的維持治療（不論是否有BRCA基因突變）。2015~2018全球銷售額分別為0.94、2.18、2.97、6.47億美元。
表4 Olaparib相關III期臨床
國內2個臨床III期品種
當前，國內“帕利”類PARP抑制劑，進入臨床III期的品種共2個，分別為百濟神州開發的Pamiparib、恆瑞/豪森開發的氟唑帕利。
Pamiparib
Pamiparib，最初由百濟神州研發（2013年默克雪蘭諾與百濟神州達成共同研發協議），針對卵巢癌、晚期或轉移性胃癌，已處於臨床III期階段。
2018年2月，一項雙盲、安慰劑對照，隨機化的全球多中心臨床III期研究（NCT03427814）在美國啟動，擬在一線含鉑化療有緩解的晚期胃癌患者中比較BGB-290與安慰劑作為維持治療的療效及安全性。2018年4月，在中國啟動一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床III期研究（NCT03519230），以評估Pamiparib維持治療鉑敏感復發的卵巢癌患者（n=216）的療效。
Fluazolepali（氟唑帕利）
氟唑帕利，由恆瑞和豪森開發，擬用於治療複發性卵巢癌、三陰性乳腺癌、晚期胃癌及其他晚期實體瘤，目前該藥針對複發性卵巢癌的研究已經在中國進入III期臨床。
2019年2月，氟唑帕利膠囊對比安慰劑用於複發性卵巢癌維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研究（CTR20190294）已在中國開始，由恆瑞醫藥申辦。
國內1個臨床II期品種
當前，國內“帕利”類PARP抑制劑，進入臨床II期的品種共1個，為英派藥業開發的IMP-4297。
IMP-4297
IMP-4297，由英派藥業研發，擬用於治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、原發性腹膜癌等。2019年4月，IMP4297膠囊治療攜帶種系和/或體系BRCA1/2突變陽性，既往接受過至少2線標準治療的晚期卵巢癌受試者的II期臨床試驗（CTR20190652）擬在中國開始。
國內5個臨床I期品種
當前，國內“帕利”類PARP抑制劑，進入臨床I期的品種共5個，分別為上海藥物所聯合辰欣藥業共同開發的美呋哌瑞、江蘇天士力帝益的TSL-1502、上海藥物研究所開發的希明哌瑞、湖北生物醫藥聯合武漢珂美立德開發的HWH-340、上海迪諾醫藥科技和青峰醫藥集團共同開發的SC-10914。
MefuparibHydrochloride（鹽酸美呋哌瑞）
鹽酸美呋哌瑞，由中國科學院上海藥物所聯合辰欣藥業共同開發，擬用於治療卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤和結腸癌等惡性腫瘤。臨床前，鹽酸美呋哌瑞對BRCA缺陷細胞具有選擇性殺傷作用，比對BRCA完善細胞強47~98倍，顯著優於奧拉帕尼（約22~26倍）。單獨應用時比奧拉帕尼平均強2.6倍，與替莫唑胺、SN38、紫杉醇以及奧沙利鉑聯合應用時的增敏作用也明顯優於奧拉帕尼。
TSL-1502
TSL-1502，由江蘇天士力帝益藥業有限公司（天士力集團控股公司）研發，擬治療卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤疾病。2018年3月本品的臨床試驗申請（化藥1類）獲受理，2018年6月獲得臨床試驗批件。
Simmiparib（希明哌瑞）
希明哌瑞，由中國科學院上海藥物研究所開發，目前在中國處於臨床I期，用於治療晚期惡性腫瘤，優先為BRCA突變的惡性腫瘤包括卵巢癌。2015年8月，中國科學院上海藥物研究所提交臨床試驗申請（化藥1類），2016年3月1日獲得臨床試驗批件。
HWH-340
HWH-340目前處於臨床I期，2016年5月由湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司聯合武漢珂美立德生物醫藥有限公司提交臨床試驗申請（化藥1.1類），2016年12月8日獲得臨床試驗批件。
SC-10914
SC-10914，由上海迪諾醫藥科技和青峰醫藥集團研發，目前在中國處於臨床I期，用於治療ATM陰性或BRCA1或BRCA2突變的晚期惡性腫瘤、經3線或更多線化療後、攜帶有害或疑似有害種系BRCA突變的晚期卵巢癌的單藥治療、鉑敏感的、BRCA突變的（種系和/或體細胞）複發性高分化漿液性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的單藥維持療。2015年6月，申報中國化藥1.1類臨床研究（化藥1類），並於2016年8月獲得臨床試驗批件。2016年9月，評價SC10914在晚期實體腫瘤患者中的安全性、耐受性，藥代動力學/藥效動力學及初步療效的I期臨床研究（CTR20160752、NCT02940132、QF-SC10914-011）在中國開始。
表5 PARP抑制劑全球管線
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