01 引言
實施GMP的最根本目的是最大限度的降低藥品生產過程中的一系列汙染（包括生產過程中的汙染、交叉汙染、及混淆、差錯等風險，）確保持續且穩定生產出符合預定用途和註冊要求的藥品。
同時有效的變更控制系統可以使系統始終處於受控狀態，即通過對工藝運行和產品質量的有效監控，為工藝能力及其穩定性提供保障。
根據ICH質量管理系統模型，變更控制是質量管理體系的子體系，是質量系統的重要組成要素之一。
02 GMP中的相關規定
與此同時我國CMP (2010年修訂)對變更控制作了嚴格規定，具體如下。
第二百四十條
藥企應當建立變更控制系統， 對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批准的變更應當在得到批准後方可實施。
第二百四十一條
應當建立操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的中請、評估、審核、批准和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。
第二百四十二條
變更都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據變更的性質、範圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類(主要\次要變更)。判斷髮更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。
第二百四十三條
與產品質量有關的交更由申請部門提出後，應當經評估、制定實施計劃並明確實施職責，最終由質量管理部門審核批准。變更實施應當有相應的完整記錄。
第二百四十四條
改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施後最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對受更實施後生產的藥品進行穩定性考察。
第二百四十五條
變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。
第二百四十六條
質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。
03 變更的定義及分類
變更是指即將準備上市或已獲准上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質量可控性。
包括藥品生產、質量控制、產品使用整個藥品生命週期內任何與原來不同的規定和做法。是為了改進的目的而提出的對藥品生產和管理全過程的某項內容的變化。變更是最重要的質量管理系統之一，貫穿藥品生產的整個生命週期，與藥企內各管理系統緊密聯繫。
根據藥品管理相關法規的要求以及對產品質量或對產品的驗證狀態的影響程度可分為三類。
第一類次要變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響或影不大。
此類變更由企業自己控制，不需要經過藥品監督管理部門備案或批准。例如，SOP的變更、中間產品檢股標準成方法的變更、關鍵監控點的變更、實驗室樣品常規處理方法的互換、試劑成培養基生產商的改變、非關鍵零部件的改變、不影響藥品質量的包裝材料的改變等。
第二類中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控制不產生影響。
這類變更企業要根據《藥品註冊管理辦法》和其他相關要求，報藥品監督管理配門備案。如關鍵生產條件的變更、印刷類包材樣式的變更等。
第三類較大變更，需要通過系時的研究工作證明對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。
這類變更必須按照相關法規要要求報藥監局批准，如原料工藝變更發生重大變更、質量標準藥品有效期的變更、直接接觸藥品的包材、許可範圍內的交更、新增藥品規格變更等。
04 變更控制的基本要求
1.藥企應建立變更控制系統，對所有影響產品質量或產品驗證狀態的變更進行評估和管理。
2.應建立書面規程規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規租房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件等變更的申請、評估、審核、批准和實施。質量管理部門應指定專人負責變更控制。
3.任何申請的變更都應評估其對產品質量或對產品驗證狀態的潛在影響。藥企可以根據變更的性質、範圍，對產品質量或對產品險證狀態潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應有科學依據。
4.任何與藥品質量或藥品的驗證狀態有關的變更經申請部門提出後，應由質量管理部門及受變更影響的部門(如生產部、物流部、採購部、研發部、註冊部、技術部、市場部等)評估、審核，質量管理部制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工，由受權人批准。各部門負責根據受權人批准的實施計劃和時限執行相關的任務。質量管理部門負責監督實施情況。變更實施應有相應的完整記錄。
5.對於需要在藥品監督管理部門進行備案或批准的變更，在未得到批准前，該變更不能正式實施。
6.變更實施時，應確保與變更相關的文件均已修訂，並記錄第一次實施變更的時間或產品批次。
7. 變更實施前，要對相關人員進行培訓。
8.質量管理部門應保存所有變更的文件和記錄。
05 變更控制的範圍
1、新產品的上市
指新品種、新州量的產品或新包裝規格的產品上市。
2.現有產品的撤市
將現有產品品種、現有劑量的產品或現有包裝規格的產品從市場上撤回。
3.廠房變更
包括廠房原設計功能的改變、間隔的改變、潔淨裝修材料或形式的改變、對牆體或地面造成破壞性的改變等。
4. 設備、設施變更
其中包括改變送、迴風管路和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統;改變溫溼度控制設施，改變氣流組織，改變潔淨區內地漏;純化水制水設備、貯水設施材質、純化水管管路及用水點的改變，淨化空調系統空調過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產設備的改變(包括新增和報廢)，直接接觸藥品的容器材質的改變，潔淨區內運輸形式的改變等。
5.檢驗方法變更
其中包括取樣方法、條件的變化，樣品製備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗儀器型號的改變等。在法定的檢驗方法(如藥典檢驗方法)變更後，按照藥企內部備案流程在企業內部落實變更後的檢驗方法。
6.質量標準變更
其中包括原輔料、包裝材料、中間產品、成品質量標準項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產品項目監控點的改變等。
在法定標準(如藥典中的質量標準)變更後，按照企業內部備案流程在企業內部落實變更後的質量標準。
7.在藥品監督管理部門註冊、備案的技術文件的變更。
8.生產工藝的變更
包括輔料品種或數量(數量範圍)、溶劑濃度、用量的改變，生產方法的改變，批量調整、藥材炮製方法的改變等。根據《藥品註冊管理辦法》，需要確定該變更是否需要到藥品監管部門備案或批准。經藥品監督管理部門批准後(取得批件後)，在實施變更前按照備案流程落實變更後的生產工藝。
9.物料供應商的變更
包括化學原料藥的生產商，化學合成輔料、中藥飲片的生產商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應商。
10.直接接觸藥品的包裝材料的變更
根據《藥品註冊管理辦法》，該類變更需要由藥品監管部門批准。
11.文件、記錄的變更
因文件較多，涉及面較大，適宜另外製定文件變更管理辦法進行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細表，記錄每次變更的原因、時間、內容等，變更實施前對相關人員進行必要的培訓。
12.其他可能影響產品質量的變更
包括使用於直接接觸藥品的設備、工器具、手的消毒劑和用於生產環境的消毒劑的改變，工作服材質和款式的重大變化，產品關鍵監控點或監控方法的改變，生產地點的改變，與生產、質量控制相關的計算機軟件的變更，包裝材料設計樣稿和內容的變更，產品外觀的變化等。
06 變更控制的職責
1. 各個部門或個人可根據工作職責提出變更申請。
2.受到變更影響的各部門對變更申請進行了評估、審核、列出相關的實施計劃。並對經受權人批准的變更申請和行動計劃負責實施，負責將實施情況書而報告給質量管理部門。
3. 質量管理部門負責變更的管理，指定專人負責變更控制工作，界定變更分類，組織變更評估和審核，制訂變更實施計劃，跟蹤變更的實施，對變更效果進行評價，及時反饋變更信息。
4.質量受權人負責對所有變更申請和實施計劃進行批准以及對變更進行批准。
07 變更控制流程
對藥品質量無影響的第一類變更可以由提出變更申請的部門自行評估、審核、實施，完成後按照變更備案流程進行。
同時已經藥品監督管理部門批准的第二類、第三類變更(包括法定質量標準、檢驗方法、工藝、處方的變更，印刷包裝材料樣式或內容改變，新品、新增產品規格以及撤銷產品和產品規格等)和不需要藥品監督管理部門備案或批准的對藥品質量有影響的第一類變更，經受權人批准後實施;其他情況的變更按照藥企自身制定的變更批准流程進行。
1. 變更備案流程
① 對藥品質量無影響的第一類變更由變更的發起人提出變更申請， 經部門負責人批准後實施，完成變更後由部門負責人組織相關人員包括使用部門負責人進行效果評價，提出是否批准啟用的意見，交質量管理部備案，質量管理部負責人進行備案確認。上述變更不需要受權人批准。
② 第二類、第三類變更在取得藥品監督管理部門的備案件或批件後，經受權人批准後實施變更，記錄相關信息後報質量管理部備案。
2.藥企內部變更批准流程
① 涉及的部門
可能涉及藥品生產企業內部的所有部門，包括生產部、質量部、工程部、研發部、技術部、註冊部、物流部、市場部和銷售部等。
② 變更申請
變更申請可能由上述部門的任何一位員工提出。只要員工認為有必要對現有的工作程序、運行狀態做出變更、變革、改善或改進，則需要按照企業的變更控制程序提出變更申請。
變更申請人應詳細說明變更的理由或需求，由本部門負責人同意後送交質量管理部門的變更控制專人。
③ 變更申請編號
質量管理部門在接到變更申請後，由指定的變更控制專人對申請的變更類型進行界定，並給出變更編號。
④ 變更申請評估和審核
一般由提出變更申請的部門負責人負責召集受影響的各部門負責人進行評估、審核，質量管理部門必須派人參與評估和審核。
評估、審核的內容至少應包括
（1）對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請;
（2）本部門的實施計劃;
（3）因實施該變更而產生的費用、產品成本的增加或降低;
（4）註冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監管部門的備案或批准。
必要時由質量管理部門組織相關的專家和部門負責人對變更項目的必要性和可能導致的風險、效果進行評估，對評估無變更價值或變更後不利於產品質量的項目進行否決，並由質量管理部把否決意見反饋到申請部門。
對於有必要變更的項目根據變更的類型、範圍和內容提出具體要求，如屬於主要變更應按照相關法規和相應的技術指導原則的要求進行變更前的研究、準備工作，制訂實施計劃，包括分工、負責人和完成時間。
⑤ 變更申請的批准
在各相關部門評估、審核後，受權人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進行批准。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權人做出是否批准的結論。不批准的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批准的意見反饋給申請部門或申請人。
⑥ 變更實施前的準備及研究工作
對於受權人批准的變更項目，各相關部門按照實施計劃進行準備工作。
準備、研究工作包括
（1）對變更前、後產品進行研究，證明變更後產品的重要理化性質和指標是否與變更前一致;
（2）工藝驗證研究;
（3）進行變更後產品的加速穩定性試驗研究，包括與變更前的產品穩定性做出比較;
（4）進行變更後產品的長期穩定性考察;
（5）制定新的管理制度;
（6）修訂現有管理制度;
（7）對員工進行培訓。
同時應該注意到，產品某一項變更往往不是獨立發生的。
例：生產地點變更可能同時伴隨生產設備及生產工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發藥品質量標準的變更等。
⑦變更的備案和批准
（1）企業內部的批准:除了對藥品質量無影響的工類變更由部門負責人批准外，其
他變更均需由質量受權人批准後實施，包括I、皿類變更在完成申報工作，取得藥品
監督管理部門的批准後也必須經過質量受權人確認才可以在企業內部實施變更。
（2）藥品監管部門的備案或批准:對I、皿類變更，根據藥品註冊管理辦法和相關法規的要求，在企業啟用某些變更前，要到藥品監管部門辦理補充申請或到藥品監督
管理部門備案。
⑧ 變更跟蹤、評價和實施
①變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進行追蹤，各部門的實施計劃完成後應書面報告質量管理部。
②實施計劃完成後由質量管理部負責人評價是否達到預期的效果，以及對產品質量或質量管理體系產生的影響。
③不需要到藥品監督管理部門備案或批准的對藥品質量有影響的I類變更，在實施計劃完成後由質量管理部評價是否達到預期的效果，以及對產品質量或質量管理體系產生的影響。受權人根據質量管理部對實施效果的評價，批准或否決變更。在得到該受權人的批准後，在企業內部才可以實施變更。
④對於需要到藥品監督管理部門備案或要由其事先批准的變更申請(補充申請)，在藥企完成相應的研究工作，並在備案工作完成後或得到藥品監督管理部門的批准後，報受權人備案。在得到該受權人的確認後，在藥企內部才可以實施變更。
⑨ 變更的反饋與評估
變更控制專 人應將變更週期內有無因為此變施的情況及時反饋給相關部門或人員。
變更效果的評估方式有很多種，常見的有如下情況:
（1）回顧週期內有無因為此變更所導致的偏差或OOS。如有，確認是偶然因素所導致還是新流程存在某種缺陷，從而制定相應的改進計劃。
（2）大型的變更項目經驗分享與回顧，有哪些收穫和哪些有待改進的地方。
（3）對比變更實際成本與變更後的收效，檢查是否100%達到設想的變更益處。
⑩變更的歸檔
所有的被批准實施的變更或被否決的變更文件，以及相關的資料需由變更控制專人保管。
References:
[1]《藥品質量生產管理規範》2010修訂版
[2]《藥品GMP實訓教程》
來源：博普智庫
編輯整理：德斯特cGMP
版權及免責聲明：本公眾號所有文章除標明原創外，均來自網絡。登載本文的目的為傳播行業信息，內容僅供參考，如有侵權請聯繫德斯特刪除。文章版權歸原作者及原出處所有。本公眾號擁有對此聲明的最終解釋權。
德斯特cGMP團隊一直致力於國際GMP認證諮詢；針對美國GMP認證, EU-GMP認證, PIC/S認證, WHO認證以及中國GMP認證，可為客戶提供完整的GMP認證解決方案；同時，在產品註冊和產品技術轉移，以及新建項目的設計、驗證服務可提供專業的諮詢服務。
閱讀更多 德斯特cGMP諮詢 的文章
