01 引言
实施GMP的最根本目的是最大限度的降低药品生产过程中的一系列污染（包括生产过程中的污染、交叉污染、及混淆、差错等风险，）确保持续且稳定生产出符合预定用途和注册要求的药品。
同时有效的变更控制系统可以使系统始终处于受控状态，即通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
根据ICH质量管理系统模型，变更控制是质量管理体系的子体系，是质量系统的重要组成要素之一。
02 GMP中的相关规定
与此同时我国CMP (2010年修订)对变更控制作了严格规定，具体如下。
第二百四十条
药企应当建立变更控制系统， 对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
第二百四十一条
应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的中请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
第二百四十二条
变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(主要\次要变更)。判断发更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
第二百四十三条
与产品质量有关的交更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。
第二百四十四条
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对受更实施后生产的药品进行稳定性考察。
第二百四十五条
变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。
第二百四十六条
质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
03 变更的定义及分类
变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。
包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进的目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。变更是最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与药企内各管理系统紧密联系。
根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类。
第一类次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影不大。
此类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。例如，SOP的变更、中间产品检股标准成方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、试剂成培养基生产商的改变、非关键零部件的改变、不影响药品质量的包装材料的改变等。
第二类中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。
这类变更企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理配门备案。如关键生产条件的变更、印刷类包材样式的变更等。
第三类较大变更，需要通过系时的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
这类变更必须按照相关法规要要求报药监局批准，如原料工艺变更发生重大变更、质量标准药品有效期的变更、直接接触药品的包材、许可范围内的交更、新增药品规格变更等。
04 变更控制的基本要求
1.药企应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。
2.应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规租房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。
3.任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。药企可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品险证状态潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。
4.任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响的部门(如生产部、物流部、采购部、研发部、注册部、技术部、市场部等)评估、审核，质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。
5.对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。
6.变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。
7. 变更实施前，要对相关人员进行培训。
8.质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。
05 变更控制的范围
1、新产品的上市
指新品种、新州量的产品或新包装规格的产品上市。
2.现有产品的撤市
将现有产品品种、现有剂量的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。
3.厂房变更
包括厂房原设计功能的改变、间隔的改变、洁净装修材料或形式的改变、对墙体或地面造成破坏性的改变等。
4. 设备、设施变更
其中包括改变送、回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统;改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏;纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变(包括新增和报废)，直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。
5.检验方法变更
其中包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配备方法的变化，检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法(如药典检验方法)变更后，按照药企内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。
6.质量标准变更
其中包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。
在法定标准(如药典中的质量标准)变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。
7.在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。
8.生产工艺的变更
包括辅料品种或数量(数量范围)、溶剂浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。根据《药品注册管理办法》，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后(取得批件后)，在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。
9.物料供应商的变更
包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。
10.直接接触药品的包装材料的变更
根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。
11.文件、记录的变更
因文件较多，涉及面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。
12.其他可能影响产品质量的变更
包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。
06 变更控制的职责
1. 各个部门或个人可根据工作职责提出变更申请。
2.受到变更影响的各部门对变更申请进行了评估、审核、列出相关的实施计划。并对经受权人批准的变更申请和行动计划负责实施，负责将实施情况书而报告给质量管理部门。
3. 质量管理部门负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类，组织变更评估和审核，制订变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。
4.质量受权人负责对所有变更申请和实施计划进行批准以及对变更进行批准。
07 变更控制流程
对药品质量无影响的第一类变更可以由提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，完成后按照变更备案流程进行。
同时已经药品监督管理部门批准的第二类、第三类变更(包括法定质量标准、检验方法、工艺、处方的变更，印刷包装材料样式或内容改变，新品、新增产品规格以及撤销产品和产品规格等)和不需要药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的第一类变更，经受权人批准后实施;其他情况的变更按照药企自身制定的变更批准流程进行。
1. 变更备案流程
① 对药品质量无影响的第一类变更由变更的发起人提出变更申请， 经部门负责人批准后实施，完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案，质量管理部负责人进行备案确认。上述变更不需要受权人批准。
② 第二类、第三类变更在取得药品监督管理部门的备案件或批件后，经受权人批准后实施变更，记录相关信息后报质量管理部备案。
2.药企内部变更批准流程
① 涉及的部门
可能涉及药品生产企业内部的所有部门，包括生产部、质量部、工程部、研发部、技术部、注册部、物流部、市场部和销售部等。
② 变更申请
变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现有的工作程序、运行状态做出变更、变革、改善或改进，则需要按照企业的变更控制程序提出变更申请。
变更申请人应详细说明变更的理由或需求，由本部门负责人同意后送交质量管理部门的变更控制专人。
③ 变更申请编号
质量管理部门在接到变更申请后，由指定的变更控制专人对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号。
④ 变更申请评估和审核
一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与评估和审核。
评估、审核的内容至少应包括
（1）对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请;
（2）本部门的实施计划;
（3）因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低;
（4）注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。
必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量管理部把否决意见反馈到申请部门。
对于有必要变更的项目根据变更的类型、范围和内容提出具体要求，如属于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人和完成时间。
⑤ 变更申请的批准
在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论。不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。
⑥ 变更实施前的准备及研究工作
对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。
准备、研究工作包括
（1）对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致;
（2）工艺验证研究;
（3）进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较;
（4）进行变更后产品的长期稳定性考察;
（5）制定新的管理制度;
（6）修订现有管理制度;
（7）对员工进行培训。
同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。
例：生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。
⑦变更的备案和批准
（1）企业内部的批准:除了对药品质量无影响的工类变更由部门负责人批准外，其
他变更均需由质量受权人批准后实施，包括I、皿类变更在完成申报工作，取得药品
监督管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。
（2）药品监管部门的备案或批准:对I、皿类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督
管理部门备案。
⑧ 变更跟踪、评价和实施
①变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部。
②实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。
③不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的I类变更，在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。
④对于需要到药品监督管理部门备案或要由其事先批准的变更申请(补充申请)，在药企完成相应的研究工作，并在备案工作完成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在药企内部才可以实施变更。
⑨ 变更的反馈与评估
变更控制专 人应将变更周期内有无因为此变施的情况及时反馈给相关部门或人员。
变更效果的评估方式有很多种，常见的有如下情况:
（1）回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS。如有，确认是偶然因素所导致还是新流程存在某种缺陷，从而制定相应的改进计划。
（2）大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方。
（3）对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100%达到设想的变更益处。
⑩变更的归档
所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料需由变更控制专人保管。
References:
[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版
[2]《药品GMP实训教程》
来源：博普智库
编辑整理：德斯特cGMP
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