自閉症是一種發育障礙，在美國影響59個孩子中的1個。特定基因（例如PTEN）的突變可以解釋許多自閉症病例。儘管PTEN突變的兒童表現出自閉症，大頭畸形（異常大的顱骨），智力障礙和癲癇病，但目前尚無針對受此病影響的兒童的有效治療選擇。但是貝勒醫學院的研究人員進行的一項新研究提供了一種潛在的治療新方法。
今天發表在《自然醫學》上的這項研究表明，PTEN缺陷型小鼠的大腦中以前沒有探索過的途徑出錯，並且其恢復可以逆轉它們的行為和神經生理異常。更重要的是，研究人員開發了一種新的治療策略來治療這種小鼠模型中與PTEN缺乏相關的症狀。
“ PTEN與mTOR信號傳導途徑有關，它包括兩個不同的分子複合物-mTORC1和mTORC2-每個都調節不同的細胞功能，”第一作者Chien-Ju Chen說道，他是相應作者Mauro Costa博士實驗室的研究生-馬蒂奧利（Mattioli），貝勒醫學院神經科學教授和庫倫基金會（Cullen Foundation）特聘主席。
在很大程度上基於雷帕黴素藥物的實驗，廣泛認為mTORC1的失調是造成這種情況的原因。但是，Costa-Mattioli和他的同事們懷疑這不是全部，因為在PTEN突變的個體中mTORC2活性也失調。
研究人員研究了這種情況的模型，在這種模型中，對小鼠進行了基因工程改造，使其在神經元（大腦的神經細胞）中缺乏PTEN。PTEN缺陷型小鼠表現出大頭畸形，癲癇發作，壽命短，社交行為改變以及記憶力問題，與自閉症譜系障礙患者相似。
研究人員使用分子遺傳學技術獨立抑制mTORC1和mTORC2，並確定這些複合物的個體沉默如何影響神經系統改變。貝勒醫學院的記憶與大腦研究中心主任科斯塔·馬蒂奧利說：“結果令人驚訝，因為它們違背了該領域的傳統觀點。”
“我們發現在PTEN缺陷型小鼠中基因沉默mTORC1複合物只會導致大腦大小的恢復。它不會影響生存，行為改變甚至癲癇發作的數量。出乎意料的是，基因沉默mTORC2複合物的活動會導致時間延長壽命，抑制癲癇發作，挽救長期記憶並減少自閉症譜系樣行為”，Costa-Mattioli說。
當前，沒有可以特異性抑制mTORC2的藥物。考慮到這些發現的未來可能的臨床應用，研究人員開發了一種反義寡核苷酸，該分子可通過阻止其定義成分之一的合成而沉默mTORC2的活性。
“令人驚訝的是，當我們單次注射反義寡核苷酸時，我們能夠逆轉異常行為並減少Pten缺陷小鼠的癲癇發作，” Chen說。
這些發現很重要，因為研究工作主要集中在開發調節mTORC1的藥物上。Costa-Mattioli和他的同事發現，大腦的大小和行為受不同的mTOR複合物和分子過程調控。更重要的是，他們發現mTORC2是PTEN缺陷小鼠行為和其他神經系統改變的主要驅動力，他們的發現表明mTORC2活性的調節是一種有前途的治療方法。
“對於其他情況，例如脊髓性肌萎縮症，反義寡核苷酸已成功地應用於臨床。這開啟了可能性，即這種或基於藥物的mTORC2活性治療調節也可以發展成為治療神經系統疾病的有前途的策略mTORC2活性異常。” Costa-Mattioli說。
最後，mTOR信號轉導在其他神經系統疾病中也發生了改變，包括癲癇病，結節性硬化症，脆性X綜合徵和阿爾茨海默氏病。未來的實驗應確定mTORC2是否也是與這些疾病有關的主要mTOR複合物。
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