無論是進軍如NTRK這類前沿研發領域還是耕耘成熟的靶點，蘇州韜略皆以開發能通過血腦屏障、從而應用於腦轉移並克服耐藥的分子作為獨特的研發策略。
韜略有3個產品已進入臨床。這些產品主要集中在肺癌、乳腺癌等腦轉移發生比例較高、同時沒有應對策略的實體瘤領域，針對的也是這些腫瘤中已確證的經典靶點。
8月，蘇州韜略生物NTRK靶向新藥TL118臨床申請獲NMPA批准，成為國內首個由本土企業自主研發並獲批臨床的NTRK產品。
自拜耳拉羅替尼和羅氏恩曲替尼相繼獲批上市，不分腫瘤類型藥物研發迎來重要的里程碑，NTRK靶向藥物已成為全球最熱門研發靶點之一，聲名大噪。而無論是進軍如NTRK這類前沿研發領域還是耕耘成熟的靶點，蘇州韜略皆以開發能通過血腦屏障、從而應用於腦轉移並克服耐藥的分子作為獨特的研發策略，實現差異化競爭。
為更高效開發新藥創業
回國創立韜略生物之前，張大為一直在美國安進擔任項目負責人。有一天，他突然意識到，在安進的上萬員工中，還沒有遇到一個人曾經成功開發出兩個新藥。
“安進的特點在只開發first in class產品，但沒有驗證過的靶點失敗的幾率非常高。據統計，這個行業中產品INDenabling算起只有1%的成功率，成功開發新藥其實是非常小概率的事情。安進因為有上百個項目進行中，只要有一個成功上市，年銷售額達10億美元可以抵消99個項目的失敗，他的商業模式就可以良性循環。但對個體來說很痛苦，因為你的全部職業生涯可能在那99個失敗的項目中。我個人更喜歡確定性，所以，那時我開始想，怎麼把新藥開發中本質上的風險因素儘量降低。”張大為告訴研發客。
在找尋降低風險因素方案的過程中，張大為的目標瞄準了成熟的靶點。在他看來，靶點和生理途徑驗證過，可以大大降低新藥開發中的不確定因素，在此基礎上，解決其中依然存在的一些未滿足的臨床需求，找到有特色的分子，實現差異化，成為一種可行的模式。
這最終促成他決定回國創業。2011年，韜略生物正式落戶蘇州。
挑戰腦轉移難題
選擇了從已驗證的靶點和機理入手，想在一眾開發同靶點產品的公司中脫穎而出，對於差異化的方向和分子的特色顯然有著更高要求。
在韜略成立之初，張大為發現，臨床上肺癌、乳腺癌這類大瘤種有個很大的問題，即40%~50%的晚期肺癌患者、30%乳腺癌患者會產生腦轉移。實際上，原發的腦腫瘤只佔10%，90%的腦腫瘤是轉移性的。而過去二三十年間，靶向治療有日新月異的突破，但在腦轉移方面，主要還是靠全腦放療，沒有很好的藥物治療手段。
其中一個關鍵的問題是血腦屏障。大分子因為分子量比較大，無法通過血腦屏障，而小分子需滿足特定的物理化學性質，才能通過血腦屏障，達到治療腦腫瘤的目的和效果。但這個要求並不容易達到，美國用30年希望找到一個能通過血腦屏障的HER2陽性小分子抑制劑，目前為止都沒有找到。
因此，看到巨大需求的韜略生物把解決腦轉移問題作為公司的研發策略。公司每個項目的立項都是針對已獲得確認的靶點，保證項目成藥性的基礎上，找到能夠通過血腦屏障的分子，再進行進一步的開發。
當然，設計一個能夠穿過血腦屏障的產品並不像想象中那麼簡單。
張大為
藥物設計出身的張大為以靶向EGFR的產品為例，找到一個不需要通過血腦屏障的活性分子，就像跳高1米，而找到一個能通過血腦屏障的分子，就如同撐杆跳。
他進一步解釋：藥物化學領域不像數學、物理，有無數的定理和定律可追尋。百年間，該領域只誕生了利平斯基規則，這是一個半經驗的定律。雖然目前，隨著大數據和各種文獻的彙總，在優化、尋找能夠穿透血腦屏障的分子設計方面，有一定的規律可供追尋，如分子量大小、極性表面活化係數還有油水分佈性的範圍等一系列物理化學性質參數。但是，總的來說，開發出能過血腦屏障的分子還是一個小概率事情，需要藉助更多經驗層面的積累。這是技術壁壘比較高，競爭較少的方向。
目前，在藥物設計方面積累了一定經驗的韜略生物，其中3個產品已進入了臨床 。這些產品均能通過血腦屏障，主要集中在肺癌、乳腺癌等腦轉移發生比例較高、同時沒有應對策略的實體瘤領域，針對的也是這些腫瘤中已確證的經典靶點。
未來2~5年內，公司希望每年推動兩個產品進入臨床，儘快將項目一個個推到市場上。
應需而生的二代NTRK抑制劑
NTRK抑制劑TL118可以說是韜略生物在產品開發立項時敏銳把握需求的生動實例。
幾年前，通過一位朋友介紹，張大為關注到了拉羅替尼，當時拉羅替尼在ASCO上彙報了在NTRK融合基因患者中的高客觀緩解率（ORR達75%），代表了十分有潛力的靶點領域。
不過，張大為很快意識到，雖然拉羅替尼具有比較好的效果，卻也有明顯的弱勢，由於當初開發者認為存在一些機制上的問題，所以最終選擇開發的分子不能通過血腦屏障。且服用拉羅替尼患者平均在一年左右會發生耐藥。隨後羅氏同靶點的產品恩曲替尼進入了臨床Ⅱ期，這是一個能夠通過血腦屏障的分子，並在臨床研究中驗證了對腦轉移患者的療效，從而推翻了拜耳的假設。但恩曲替尼的問題在於結合ROS1/ALK/NTRK多個靶點，對於NTRK融合基因患者的療效ORR不如拉羅替尼。
因此，韜略生物正式立項NTRK抑制劑的開發，立意結合兩個分子的特點，希望設計出特異性靶向NTRK、能夠通過血腦屏障，同時能夠解決拉羅替尼耐藥問題的二代產品。
對於TL118如何解決拉羅替尼耐藥問題，張大為表示，拉羅替尼作為激酶抑制劑，其耐藥的部位在臨床上已有報道，韜略生物通過針對性地設計不同結構的分子來解決耐藥問題。
提高分子活性、讓分子具備更高的安全窗，延後耐藥發生的時間也是公司策略之一。TL118較低劑量時就有比較好的療效，單藥時有比較高的安全窗，讓聯合用藥有了可能性，而聯合用藥被張大為視作解決靶向藥耐藥的終極方案。韜略生物此前進行的研究已經發現，TL118對拉羅替尼主要耐藥機制的細胞株仍可體現出活性。
差異化的時機
事實上，拉羅替尼2018年底上市、恩曲替尼2019年6月上市，兩個產品在美國上市時間均不長，恩曲替尼和拉羅替尼的價格在150萬到300萬每人每年左右，國內尚沒有NTRK產品上市，跟進開發的企業相較其他靶點也並不多。這讓韜略生物在國內的競爭中取得一定先機。
目前，拉羅替尼與TL118在國內的IND申請均在今年獲得受理，進度相差不多。
“競爭中的速度依然非常關鍵，韜略重要任務是爭取快速將產品推動上市，希望公司團隊發揮執行力強的特點，佔領第一或第二上市的位置。同時，差異化是TL118與拉羅替尼競爭主要策略。作為二代NTRK產品，TL118解決耐藥問題是主要的突破點，可應用於腦轉移患者甚至延緩腦轉移發生的時間、減少腦轉移發生的頻率也是一大亮點。”張大為說。
據瞭解，TL118計劃10月上旬在東方醫院啟動Ⅰ期劑量爬坡研究。
另外，一代NTRK抑制劑上市時間不長，已有耐藥問題出現，二代產品均在研發中，尚未上市。如拜耳和LOXO意識到拉羅替尼很快耐藥後，開發了二代產品LOXO-195，但LOXO-195目前在臨床中，效果如何還不確定。這讓同為二代產品、開發速度不慢的TL118有進軍國際的機會。
而對於進軍國際的策略，張大為表示，TL118將走罕見病的開發途徑，保持產品推動的速度，臨床中若能驗證療效上的假設和優勢，必定會到美國申報臨床。
第二屆生物統計高峰論壇
總第884期
www.PharmaDJ.com
閱讀更多 研發客 的文章
