“老年痴呆症”又刷屏了。
不過這次似乎是個好消息，剛剛過去的週末，因為國家藥監局
“有條件批准輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市”，滿屏的“蘇大強有救了”、“記憶的橡皮擦不再擦了”標題充斥在各類報道中。
患阿爾茨海默病的蘇大強，電視劇《都挺好》截圖
對此，老百姓關心的問題大多是“什麼時候能上市？”“哪裡能買到？”“價格怎麼定？”“能不能進醫保？”
一片鑼鼓喧天的隔壁是醫藥界的“冷靜”。
業內對於這個號稱“填補了這一領域17年無新藥上市的空白”的國產新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）質疑重重，包括對其臨床試驗設計、原理和機制、試驗數據、綠谷歷史產品等問題。
藥畢竟不是保健品，看看這些問題是什麼、能不能解決，再來決定要不要吃也不晚。
01 這個藥到底是什麼？
根據國家藥監局公告：這個藥“用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。該藥是以海洋褐藻提取物為原料，製備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發並擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。”
同時，“國家藥監局要求申請人上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。”
“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什麼？
“也就是說這個藥的核心成分是從海藻中提取出來的，不是單一組分，是一個天然提取物。一般化學藥物主要起作用的活性成分是非常明確的。”一位業內研發此類藥物的科學家在接受21新健康採訪時解釋，“九期一是一個混合物，成分比較複雜。所以它在生產時可能會遇到質量控制方面的問題：如何保證每一批次的成分穩定？不同批次之間的一致性是有難度的。”
上述國家藥監局的批件中也提到，要求申請人完善其分析方法，“也反映出這個藥的分析技術可能還不夠成熟，這可能給質量控制帶來困難。”
圖源：中國科學院上海藥物研究所官網
這個藥的研究者是誰？根據綠谷和中科院上海藥物研究所公告，“九期一是由中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷製藥有限公司接續努力研發成功的原創新藥。”
對於老百姓們最關心的如何“吃藥”問題，11月3日，上海市政府針對此藥物獲批舉辦了新聞發佈會。上海綠谷製藥有限公司董事長呂松濤表示，綠谷準備在11月7號投產第一批藥，在12月25號左右，會把藥物鋪到全國，也就是在國內醫院、藥房等渠道中，能夠讓患者買到並用上這款新藥。產能方面，綠谷第一條生產線的原料生產能力可以滿足一年200萬人的需求量，製劑目前可以滿足一年50萬人的用量。為了繼續擴大產能，正在建設專門車間，以最大化滿足患者需求。九期一在上市申請過程中，國家及上海市的社保部門都給予了很大關注，呂松濤相信該藥進入國家醫保目錄應該說沒有懸念， 唯一的懸念就是時間問題。
圖源：中國科學院上海藥物研究所官網
02 質疑焦點：臨床試驗
業界對於九期一的質疑大多針對臨床試驗的設計、數據和療效。“關鍵是九期一的臨床數據不充分。”上述研發人員認為。
根據綠谷新聞通稿：共有1199例受試者參加了該藥物的1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織，在全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由新藥研發外包服務機構艾昆緯（原昆泰）負責管理。
為期36周的3期臨床研究結果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p<0.0001）。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。
網上流傳較廣的是該藥研發團隊此前在一個會議上分享的成果PPT：
來看上述臨床試驗幾個飽受爭議的點：
一是臨床試驗設計。“九期一至少跟目前國際上公司做的設計是完全不一樣的。它既是對症治療也是對因治療。所謂對因治療，目的是真正改變疾病進程，比如延緩疾病發展或者阻止、逆轉，但是目前在阿爾茨海默領域，一般沒人敢提逆轉。”
新聞通稿中，九期一3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對症治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進展。基於九期一®的新作用機制和獨特的臨床療效特徵，相信該藥能夠為阿爾茨海默病治療提供新方案。”
九期一3期臨床主要牽頭研究者、北京協和醫院神經科專家張振馨教授表示：“我從事老年痴呆研究50年，參與了多個藥物的國際多中心研究，始終沒有找到對阿爾茨海默病令人滿意的治療藥物，九期一®36周的臨床試驗結果令人振奮，終於讓我們看到了希望和曙光，我為全球患者和家屬感到由衷的高興。”
上述研發人員認為，現在國外不少臨床實驗中的受試者中有相當一部分已經在使用標準療法，比如多奈哌齊和美金剛（均為已獲批多年藥物）。而九期一的入組患者看起來是“沒有用基礎標準治療的。如果病人已經在用其他藥物治療了，再用九期一，與安慰劑組的差別是否有那麼大也不好說。”
二是效果。九期一3期臨床做了36周，達到了“改善認知”的效果，“國外的臨床試驗一般至少在18個月以上。”
另一個令人困惑和讓大多數人質疑的數據來源於24~36周的關鍵時間段，安慰組的患者突然惡化，差值一下子擴大到2.54。也就是說，用九期一和不用的患者療效出現了顯著差異。這也是上述新聞通稿中提到的認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分。
“但實際上，此前多奈哌齊的臨床試驗中，六個月的數據評分就能達到三分或四分以上。也就是說，九期一的治療效果或許並沒有比已有藥物更好。假如它的臨床試驗跟現有藥物做頭對頭比較，證明它比現有上市藥物更好，那更容易得到國內外同行認可，未來的市場也會大很多。”
不過據綠谷方面稱，“已做好生產、銷售的各項準備，藥品將在年內投放市場。同時，綠谷將啟動九期一®上市後研究和真實世界研究，並正在積極推進國際多中心臨床研究項目，期望早日惠及全球患者。”
三是該藥物頗為“玄妙”的研發機制。據綠谷的新聞通稿：該藥主要發明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨床前作用機制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎症，降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一®臨床療效提供了重要科學依據。
圖源：中國科學院上海藥物研究所官網
對於通過腸道菌群來減少中樞炎症進而改善認知這種機制，“可能大多數做神經科學研究的人還是心存疑問的。”一位業內研發人員對21新健康表示，“不是說它一定沒有這種可能性，但目前九期一所展示出來的東西和數據是遠遠不夠的，在該藥的臨床上也沒有使用相關生物標記物或者獲得相關數據。不僅僅是神經性疾病，腸道菌群在其他疾病裡到底怎麼起作用？多大程度上會影響到疾病的發生發展或者預防？現在依然不是很清楚。”
根據綠谷官網，今年9月6日，Cell Research（《細胞研究》）上在線發表了耿美玉研究團隊的研究論文，揭示了GV-971的作用機理，該研究成果還榮登Cell Research的10月刊封面。
圖源：Cell Research官網
據公開資料，Cell Research是每月經同行評審的細胞生物學科學雜誌。由中國科學院主管、中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所主辦、中國科學院上海生命科學信息中心承辦；為中科院、國家自然科學基金委重點支持期刊。2006年擔任主編的裴鋼院士從國際知名科技期刊引進李黨生博士擔任編輯工作，並於2006年啟動了與國際著名出版集團自然出版集團（NPG）的合作。
03 國內超國外了嗎？
阿爾茨海默症的藥物研發在全球製藥研發屆大名鼎鼎，最大的原因大概是它是製藥研發史上失敗率最高的疾病藥物。
阿爾茨海默症即Alzheimer's disease，簡稱AD，是最常見的神經退行性疾病，因大腦逐漸退化而引起記憶、日常功能減退和行為障礙問題，俗稱“老年痴呆”。痴呆症患者有多種類型，阿爾茨海默病佔比最大，約佔所有病例的60-70%。比如頻頻見諸於報端的老年人迷路走失，這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的症狀之一。
阿爾茨海默症是一種至今無法治癒的疾病，也是全球藥物研發史上成功率最低的領域。
截至目前，美國FDA批准治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市後，真正意義上的新藥至今沒有再出現，研發失敗率高達幾乎百分百。
阿爾茨海默病是大小藥企們臨床試驗的大型“墳場”，對於患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。由於阿爾茨海默病的發病原因和機制至今尚未明確，現有藥物和認知行為治療僅有助於減緩症狀，而沒有治癒的方法，也沒有有效減緩疾病進程的藥物。
十天前，美國生物製藥公司渤健（Biogen）及其合作伙伴衛材（Eisai）宣佈，在與美國食品和藥物管理局（FDA）磋商後，他們計劃在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿爾茨海默氏症治療藥物）的《生物製劑許可證申請》（BLA），並將繼續與包括歐洲和日本在內的國際市場監管機構進行對話。
消息一出，業界震驚，因為此前這已經是一項被判“死刑”的臨床試驗。今年3月21日，渤健宣佈終止阿爾茨海默症藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，因為獨立委員會評估其很可能難以達到預期療效。
今年1月30日，羅氏宣佈終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。其作出此決定，同樣是因為獨立數據監測委員會對於其療效的擔憂。
2018年6月，阿爾茨海默研發領域的老大哥禮來和阿斯利康宣佈終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣佈終止其III期項目verubecestat、強生宣佈終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項目後，又一個倒在阿爾茨海默病研發戰場上的巨頭。
同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之後，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。
可以說，“老年痴呆”的研發天空一片陰霾，是跨國藥企們折戟的大型戰場。幾百億的資金不斷扔進“水裡”，卻毫無回應。
但這是一個只要成功，就可以橫掃市場的“重磅炸彈”，年銷售額至少十億美金起步。長期以來，阿爾茨海默氏症藥物一直被認為是生物製藥研發中最大的蛋糕，具有數十億美元的潛力。如果渤健可以說服監管機構，他們將完成行業歷史上最戲劇性的轉變。
也因此，各國藥物機構都面臨著一定的壓力，這不僅是一種市場巨大的藥物，也是一種“政治正確”的藥物。
根據渤健公告，之前宣佈失敗的兩個全球III期臨床試驗分別是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究試驗，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這項研究的主要目的是評估每月劑量的aducanumab與安慰劑相比，在減少認知和功能障礙方面的功效。
此次重新申請的理由是，雖然此前失敗了，但是渤健表示“針對更大數據、更大劑量的新分析表明，EMERGE III期研究達到了其主要終點，有顯著的臨床效果。且另一個試驗ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高劑量後的結果支持了EMERGE的發現。”
在3月份決定終止試驗時，渤健的主要分析數據是截至2018年12月26日的可用數據，共涉及1748例有機會完成18個月研究期的患者。但之後產生了更大數據集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有機會完成整個18個月的治療。
對於渤健的“起死回生”，FDA會不會批准其上市還是未知數。“這裡面肯定還是有一些不確定性的，類似失敗的臨床試驗再申請這樣的操作，在我印象中是沒有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司創始人李文凱在接受21新健康採訪時表示，同意遞交新藥申請的原因可能有幾方面原因。
“一是最近幾年FDA放鬆了一些藥品審批的要求，尤其是像AD這樣很長時間沒有新藥的疾病，面臨整個社會面臨巨大壓力；二是製藥公司也在呼籲FDA調整審批要求，因為大家燒了這麼多錢，到目前為止還沒有真正的有效藥物；三是AD這個病本身給美國社會造成了很大的負擔；另外在美國患者組織是很有影響力的，美國社會對於阿爾茲海默症的認知度非常高，美國也有國家性阿爾茲海默症法案，在奧巴馬時期通過。所以不管從政策、輿論還是民意方面，都有比較大的推力，希望能夠讓有可能改變疾病進程的或者有一定治療效果的藥物能夠早點上市。”
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