胃旁路手術（縮胃手術）為什麼可以減重？答案也在腸道菌。
Shelley Reading是一名母親、妻子和護士。她從20多歲的時候開始長胖，且被診斷出患有多囊卵巢綜合症和糖尿病。
在最重的時候，身高1.5m的Shelley達250斤。“我的生活就是坐在沙發上、看電視，看世界從我眼前經過，而我幾乎不能走路，也不能參與其中”。
所有的減肥方法都不奏效。她知道高血壓、高膽固醇和其他健康問題會隨之而來。為了改變，Shelley接受了減重手術。
很快，Shelley經歷了一種新鮮的感覺：飽腹感。手術後18個月，她瘦了108斤。
Shelley Reading減重前後對比。圖源：Cleveland Clinic
自1954年，Kremen等人報告了人類的第一例減肥外科手術後，減重手術在之後的幾十年中，變得更加多樣、安全，創口也更小了。
這類手術，主要通過兩個方面來發揮作用。一是限制胃容積，也就是利用手術減少胃的容納空間；二是減少營養吸收，通過重新構建消化路徑，切除或者繞開小腸的一部分。
目前可以實現這種作用的減肥手術，有4種類型：
腹腔鏡可調節胃束帶術（LAGB）：Laparoscopic adjustable gastric banding
胃旁路手術（RYGB）：Roux-en-Y gastric bypass
袖狀胃切除術（VSG）：Vertical sleeve gastrectomy
膽胰分流並十二指腸轉位術：Duodenal switch with biliopancreatic diversion
最常見的減重手術：LAGB、RYGB和VSG
它們幾乎是目前應對病態肥胖的最有效手段。
然而，人們總是將手術當成是減肥的最後選擇。執業護理師Amy Laktash認為，這是對減肥手術的嚴重誤解，因為它同樣可以改善許多肥胖相關問題。
事實上，早在減重手術應用早期，醫生們已經注意到患者術後新陳代謝的迅速改善：通常，他們的血糖水平會在一週左右恢復正常。
1987年，一項關於397個接受胃旁路手術的病態肥胖患者的研究報告稱：“儘管患者仍然明顯患有病態肥胖，但我們對改善的速度感到驚訝。”
“很多人甚至可以在出院前就停用胰島素”，克利夫蘭減肥代謝研究所所長Phil Schauer說。
2012年，兩項發表於《新英格蘭醫學雜誌》的研究報告稱：從長期來看，肥胖和超重患者在減肥手術後的2型糖尿病改善，比標準治療效果更好。
這些變化不能僅僅通過“胃部縮小”來機械解釋。顯然，手術引發的其他因素也在發揮作用。幾十年來，備受科學家們關注的潛在機制集中於：手術改變的腸道細菌、膽汁酸、激素分泌和組織生長的全面變化。
知幾未來研究院已在“人類的胖菌”系列第一篇：《把瘦子的腸菌打給我，能不能減肥？》中，探討了糞菌移植（FMT）用於減輕BMI和相關肥胖併發症的研究。本系列的第二篇，我們將聚焦腸道菌群在縮胃手術中的關鍵作用。
第一份減肥手術後腸道菌群分子調查報告
2009年，美國國家科學院院刊《PNAS》首次報告了接受胃旁路手術後，人類患者腸道微生物群發生的顯著變化。
來自坦佩亞利桑那州立大學的Rosa Krajmalnik Brown和她的同事對3名接受
RYGB的患者糞便細菌基因進行了測序。他們發現，與肥胖和正常體重的對照組相比，他們腸道中的厚壁菌Firmicutes減少，γ-變形桿菌Gamma proteobacteria過度增加。“即使樣本量很小，我們也能獲得統計上的顯著差異，因為微生物群的變化非常劇烈”，Brown說。
胃旁路手術（RYGB）。圖源：馬薩諸塞州總醫院
在胃旁路手術中，醫生會在胃的頂部創建一個“胃袋”。這個袋子只有一個雞蛋大小，以此限制病人的食物攝入量。
在手術過程中，小腸被分為兩個“肢體”：
膽胰肢，又稱十二指腸，位於小腸的起始處，這個肢體含有來自胃、膽汁和胰腺的消化液；
Roux肢，小腸的中間部分，也被稱為空腸，與囊相連。
食物從袋中直接流入Roux肢體，繞過大部分胃。剩餘的胃繼續產生消化液，流入膽汁分泌的肢體，再附著在Roux肢體下方。這些肢體的交叉形成一個“Y”字形，患者仍然可以排出液體和細菌。
Brown等人的分析顯示，RYGB以獨特的方式改變了腸道微生物群落。接受手術的人出現了γ-變形桿菌Gammaproteobacteria顯著增加，厚壁菌Firmicutes成比例下降，產甲烷菌methanogens減少。
正常體重、肥胖和胃旁路術後受試者的腸道菌群分類
在接受胃旁路手術的動物模型中，也有類似的腸道菌群變化的報告。科學家們並不清楚發生這種轉變的原因。
他們認為，RYGB引起的解剖和生理變化，特別是與胃部殘餘物、Roux肢體的酸暴露和小腸長度縮短有關的變化，可能有利於兼性厭氧菌（而非專性厭氧菌）的快速生長。
而胃腸道的縮短，意味著通常在小腸中被消耗的氧氣到達了結腸。另外，繞開上小腸的外科手術，也可能將一些典型的小腸微生物群（如腸桿菌科）轉移到大腸。
細菌、古細菌和甲烷桿菌數量的實時qPCR定量
由於在肥胖人群中，觀察到產氫菌與高丰度用氫菌常常同時存在。Brown等人提出一種假說：
細菌和古細菌之間的氫轉移是肥胖人群大腸能量吸收增加的重要機制。而RYGB術後患者腸道細菌數量的巨大變化，可能反映了手術引起的腸道改變，以及由此引起的食物攝入和消化變化的雙重影響。
飢餓激素“ghrelin”
通常情況下，減肥會引起食慾和能量消耗的變化，促進體重的反彈。
因為胃促生長素主要由胃產生，正常情況下，胃排空時，胃促生長素水平急劇上升，飯後則下降，研究人員猜測，RYGB後的體重減輕，可能伴有胃促生長素分泌受損。
2002年，Cummings和他的同事們追蹤了20多人胃腸道細胞產生的“飢餓激素”ghrelin（生長激素釋放肽）的血液水平。
ghrelin是一種增加齧齒動物和人類食物攝入量的激素。如果循環生長激素釋放肽參與對體重減輕的適應性反應，其水平應隨著飲食的增加而升高。
在為期6個月的減肥飲食計劃前後，Cummings等人測定了肥胖受試者24小時血漿ghrelin曲線、身體組成、胰島素水平、瘦素水平和胰島素敏感性。他們發現：
RYGB手術似乎破壞了正常的對胃的代償生理反應。胃旁路組的ghrelin曲線下面積比正常體重對照組低77%，比匹配的肥胖對照組低了72%。在RYGB後，胃促生長素水平的正常波動、飲食相關波動和晝夜節律消失。
研究小組得出結論：RYGB術與明顯抑制的生長激素釋放肽水平有關。這是首個被報告的、與旁路相關的生化標誌物。
接受胃旁路手術和對照組受試者24小時血漿促生長激素釋放肽的平均值
減重手術後，與肥胖相關獨特微生物和代謝變化
過往的研究顯示，RYGB能實現比腹腔鏡可調節胃束帶術（LAGB）更顯著的減肥效果。
美國亞利桑那州立大學Zehra Ilhan等人假設，RYGB對微生物群及其代謝的影響比LAGB大，並且改變的微生物群可能導致更大的體重減輕。
2017年5月，Zehra Ilhan博士和同事在《The ISME Journal》上在線撰文稱，胃旁路手術導致腸道微生物顯著變化，可能有助於減肥。
值得注意的是，研究結果表明：
RYGB不僅改變了微生物的群落結構，還改變了代謝組學所反映的微生物功能；
在RYGB術後觀察到的微生物群變化，在腹腔鏡可調節胃束帶術（LAGB）中沒有觀察到。
RYGB和LAGB手術後的微生物群落結構。
Bacilli, Gammaproteobacteria 和 Prevotellaceae 菌是讓RYGB組顯著區別於未手術組的微生物特徵；
Gammaproteobacteria 和 Bacilli 菌同樣讓RYGB組區別於LAGB組；
Flavobacteriia 和 Porphyromonadacea 菌讓LAGB組區別於未手術組；
Bacteroidaceae 菌讓 LAGB 組區別於 RYGB 組。
他們在2011-2014年招募了63名患者。其中24名接受了RYGB，14名接受了LAGB，10名將要接受減肥手術的病態肥胖對照組，10名是正常體重的對照組。研究人員希望研究術後腸道微生物群的長期變化。
Ilhan等人的研究與Brown等人的結論是相似的，即：
RYGB後患者的 Gammaproteobacteria 和Fusobacteriia 菌相對丰度增加。高水平的γ-變形桿菌系統類型（Gammaproteobacteria phylotypes）與RYGB術後患者的體重減輕有關。
RYGB術後的許多微生物群都能進行氨基酸發酵。在RYGB組中，研究人員觀察到氨基酸和碳水化合物發酵產物異戊酸鹽、異丁酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽的普遍存在，但這些特徵在LAGB組中則並不普遍。
與非手術對照組相比，RYGB組腸道微生物群和代謝組分的變化更大，他們表現出由許多氨基酸發酵劑組成的獨特微生物群。
與其他組相比，RYGB組顯著較多的菌種。
Escherichia, Enterococcus, Streptococcus 和 Veillonella 菌是RYGB術後患者的微生物群特徵，它鮮明地將RYGB與非手術組和LAGB組區分開來。
研究人員寫道：“RYGB組和其他組之間的微生物組和代謝組的差異，可以通過手術造成的胃腸道環境變化來解釋”。
例如，RYGB後腸道pH值的輕微增加，可提高對酸性敏感的微生物的存活率，腸道內氧氣的增加可促進兼性厭氧菌的生長。此外，RYGB後膽汁流量的改變可以刺激膽汁酸轉化細菌的生長。
Ilhan等人同樣觀察到，RYGB組中存在更高濃度的BCFAs，且這種變化獨立於飲食因素。這說明RYGB手術增加了產BCFAs的細菌丰度和通路。較高濃度的SCFAs和BCFAs，可與遊離脂肪酸受體相互作用並調節飢餓/飽腹感反應，這部分解釋了微生物群在持續減肥中的相關作用。
由於解剖重排不是LAGB的一部分，這些重要的變化並未在LAGB組中觀察到。
這項研究提供了新的證據，證明人體胃腸道解剖結構的變化，反映在微生物群和減肥相關的微生物代謝產物中。 “這對於結腸內新物種的定植和演替至關重要”。
腸道本身的變化：手術讓腸道更快燃燒糖分
在接受胃旁路手術後，人們只吃少量食物後就能感到飽足，減少攝入額外卡路里的動力。但近年來的臨床試驗表明，在讓人們降低體重之前，RYGB已經首先降低了糖尿病患者的血糖水平。
馬薩諸塞州波士頓兒童醫院的肥胖研究員Nicholas Stylopoulos和他的同事們，決定通過給肥胖和非肥胖的糖尿病小鼠做RYGB手術，來進一步瞭解這種機制。
斷層掃描顯示，糖尿病小鼠在胃旁路手術後（右）比之前（左）攝取更多的葡萄糖。圖源：Stylopoulos實驗室
他們發現，這些小鼠血液中的化合物和蛋白質水平增加了，這表明它們對糖的消耗要高於那些接受假手術的對照組。
然後，研究人員給經RYGB手術處理的小鼠注射了用葡萄糖標記的藥物，並對其消化道成像。他們發現，Roux肢正在吸收利用葡萄糖，這是由它暴露於未消化的營養物引起的。
他們的數據表明，腸道本身對葡萄糖代謝方式的改變，有助於改善RYGB後的血糖控制，而這種變化並不依賴於體重減輕，或胰島素分泌的改善。
腸道對葡萄糖代謝方式的改變，是由Roux肢體暴露於未消化的營養物引起的
Stylopoulos解釋道：“變化的器官開始消耗更多的葡萄糖，並且這種變化會隨著時間的推移而保持。從本質上講，腸道變得更大，更飢餓，比以前需要更多的葡萄糖”。
Stylopoulos認為，腸道組織的生長是代謝改善的主要驅動因素，而非熱量攝入的減少。“手術之所以有效，是因為它改變了生理學”，他說。
下一步，研究人員現在希望在人類志願者活檢中研究這個過程，並把重點放在一種名為“GLUT1”的蛋白質上。這種蛋白質將葡萄糖運輸到細胞中，而RYGB小鼠Roux肢體中的GLUT1水平顯著高於對照組，且化學抑制蛋白質阻止了Roux肢體對標記葡萄糖的吸收。
Stylopoulos說，這表明GLUT1可能是開發RYGB效應藥物的有用靶點——這可能有助於開發侵入性較低的減肥方法。如果人類實驗中也出現了相同的結果，科學家就找到了RYGB改善血糖控制的解釋。
業內人士評論，“我們必須以不同的方式考慮這個手術。它不僅改變了消化系統，還改變了腸道處理葡萄糖的方式”。
膽汁酸和FXR信號：減重手術的重要分子基礎
現有的一些證據表明，代謝調節可以從腸道開始，腸道有能力向大腦、肝臟、胰腺、腎臟和免疫系統發送信息。研究人員發現，信號傳導中的一個關鍵角色是膽汁酸。
膽汁酸有助於乳化脂肪，使脂質代謝更有效，它們也充當激素，向腸道中的受體發送信號。密歇根大學健康系統的神經科學家Randy Seeley和他的同事們，決定研究當小鼠體內的一種膽汁激活受體——幫助調節葡萄糖代謝的farsenoid-X receptor (FXR)被刪除後會發生什麼。
他們對飲食促肥小鼠與正常對照組小鼠進行袖狀胃切除術（VSG）——像我們在文章開頭展示的那樣，這項手術將讓胃容積變小，但它不會繞過小腸。VSG的減重效果可與RYGB相媲美，一項隨機對照試驗也顯示，VSG和RYGB在一年後的2型糖尿病緩解率幾乎相同。
手術後一週，這兩種類型的老鼠都減輕了很多體重。然而，到了第五週，只有對照組的小鼠仍然正常，飲食促肥小鼠已經全部復胖。
有趣的是，對照組小鼠的羅氏菌屬Roseburia數量顯著增加，而Roseburia屬於厚壁菌門，在糖尿病患者中往往受到抑制。
FXR有助於維持VSG術後減重
VSG和FXR改變了盲腸微生物群落組成
在缺乏核膽汁酸受體FXR的情況下，VSG減重和提高葡萄糖耐受性的能力顯著降低。如果沒有FXR和膽汁酸攜帶的信息，VSG就不起作用。這表明FXR及其相關的生物學途徑可能成為該病的治療靶點。
該團隊從分子機制層面證明，VSG手術的治療價值，不是由較小的胃施加的機械限制造成的。相反，VSG與循環膽汁酸增加，以及腸道微生物群落的相關變化有關。
這些結果表明，膽汁酸和FXR信號是減肥手術有益效果的重要分子基礎。
無需手術的理由：菌群移植
2013年，《Science Translational Medicine》上發表一項重磅報告：接受胃旁路術小鼠的腸道細菌，也可以幫助其他小鼠減肥。
我們已經知道，接受胃旁路術的人會經歷腸道微生物的重新選擇。但多數研究都沒有確定因果關係。
在這項研究中，波士頓馬薩諸塞州總醫院肥胖、代謝和營養研究所所長Lee Kaplan和他的同事們為大約12只肥胖小鼠進行了RYGB手術——正如預期的那樣，這些小鼠減重29%，且在高脂飲食下仍然沒有胖回來。
分析顯示，RYGB術後一週內，小鼠體內的Gammaproteobacteria 和 Verrucomicrobia(Akkermansia菌)都顯著增加——不管它們食用高脂還是標準飲食都可以觀察到這一現象。
另外，在RYGB小鼠中，Escherichia大腸桿菌是最為豐富的一個屬 ，包括與代謝綜合徵、肥胖和胰島素抵抗相關的幾種致病菌株，以及作為益生菌製劑用於預防胃腸道炎症的非致病共生物種。Akkermansia菌也顯著增加，並且這一現象在轉移到無菌小鼠後維持。
RYGB導致腸道微生物生態發生顯著、快速和持續的變化，且與體重和飲食無關
在隨後的實驗中，研究人員從接受手術的老鼠身上採集糞便樣本，並將樣本中的細菌植入無菌小鼠的腸道中——令人驚訝的是，這些小鼠在不改變飲食的情況下，體重減輕了5%——而且，它們並不存在肥胖問題。
既往研究告訴我們，無菌小鼠在任何腸道菌群作用下幾乎總是會增重。這表明，其他因素也在起作用，其中也可能包括了激素變化。
研究人員猜測，與RYGB相關的微生物群可能會降低宿主從飲食中獲取能量的能力，或產生調節能量消耗和/或脂質代謝的信號。鑑於SCFAs在調節宿主生理學、能量平衡和新陳代謝方面的潛力，也有必要進一步研究這些受微生物影響的代謝物，對RYGB後宿主能量平衡和代謝變化的具體作用。
減重和肥胖都可以通過腸道微生物群轉移
接受RYGB手術（紅色）小鼠腸道細菌的分類與其他組的對比。圖源：Science Translational Medicine/AAAS
研究結果顯示出治療肥胖的潛在希望，但仍有一些障礙需要克服。“你不能只吃一片合適的細菌藥丸，指望它們定植在腸道”，業內人士評論，“如果腸道的環境條件沒有改變，那麼最初的微生物還會回來”。
未來某一天，全球數億的肥胖患者，也許可以在不使用手術刀的情況下，改變新陳代謝方式：
吞下新的腸道細菌。關於減重代謝手術的幾個事實：
1.全球每年約有60萬人接受減重手術，國內去年也有1萬臺左右的案例。多數患者在接受手術後，大約可減掉自身體重的四分之一，這種效應一般可持續18-24個月。
2.手術有嚴格的適應症，患者的BMI一般需要在40以上；或者BMI介於35-40之間且伴有肥胖併發症，比如2型糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停症等。
3.手術也有缺點，比如：費用（約10萬人民幣）；小概率的併發症風險（與膽囊切除術相當）；術後營養不良或對某些食物不耐受的可能性。
4.接受哪種類型的減重手術，需根據個體情況與醫生商議。我們僅在本文探討腸道菌群在胃旁路/袖狀胃切除手術中的關鍵作用。聚焦於這兩類減重手術，是因為術後腸道結構的變化更明顯地改變了新陳代謝的方式，並不代表推薦某種醫學選擇。
[1]Ilhan ZE et al., Distinctive microbiomes and metabolites linked with weight loss after gastric bypass, but not gastric banding, The ISME Journal, May 2017, DOI: 10.1038/ismej.2017.71
[2]Heidi Ledford, Gastric bypass makes gut burn sugar faster, Nature, July 2013, DOI: 10.1038/nature.2013.13451
[3]Virginia Hughes, Weight-loss surgery: A gut-wrenching question, Nature, July 2014, DOI: 10.1038/511282a
[4]Cleveland Clinic：Nurse Gets Second Chance at Life After Bariatric Surgery
[5]medpagetoday：Gastric Bypass, But Not Banding, Reshapes Gut Microbiome
[6]medcitynews：Bariatric surgery for diabetes deemed Cleveland Clinic’s top medical innovation for 2013
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