一箭雙鵰，抗骨質疏鬆藥物或許能改善血糖

導讀：不管是1型糖尿病還是2型糖尿病都是骨折的高危人群，而且糖尿病患者的骨密度不一定下降，這些患者可以在相對於非糖尿病患者較高的骨密度下發生骨折，這將帶給患者新的健康問題，因此糖尿病患者的骨健康值得我們關注。

降糖藥是否影響骨代謝

我們關注降糖藥物本身對骨代謝的影響，對於骨折風險高的糖尿病患者要儘量避免使用增加骨折風險的藥物，謹慎對待低血糖風險大的藥物。

最新發布的《糖尿病患者骨折風險管理的中國專家共識》中提到：噻唑烷二酮類(TZDs)類藥物的使用增加骨折發生率，對骨頭有明顯不良反應主要見於羅格列酮。

SGLT-2抑制劑因為其可能增加腎小管對磷的重吸收，並且影響鈣磷代謝，導致血磷水平升高，然後刺激PTH分泌，導致骨吸收增加，所以也可能增加骨折風險。在對涉及9項活性藥物和安慰劑對照的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗的分析中，以確認的骨折事件為不良事件(AE)，發現與非卡格列淨組相比，卡格列淨組的骨折發生率更高，這主要見於有心血管疾病風險升高的患者(CANVAS研究)，但在合併後的非-CANVAS研究中，沒有觀察到這一現象。隨後，一個包括10項卡格列淨、15項達格列淨和13項恩格列淨, 總共涉及30384例2型糖尿病患者、隨訪24-160周的meta分析中，沒有發現這3種SGLT-2抑制劑與骨折的關係。之後還有對210042例新使用非胰島素類降糖藥物患者所進行的一項巢式對照病例研究顯示，與DPP-4抑制劑相比，2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制劑和其他糖尿病藥物並不增加下肢和上肢骨折風險。

另外，磺脲類藥物和胰島素都有低血糖的風險，磺脲類藥物對骨折一般呈現至少中性或有益的效果，但應注意用藥後的低血糖對跌倒和骨折的影響。多項臨床研究顯示，胰島素的應用與非椎體骨折風險升高有關，不過因為使用胰島素的患者往往是病程較長的，合併多種慢性併發症，因此胰島素對糖尿病骨折的影響可能是一個混雜因素。

骨骼其實是內分泌器官

骨骼、糖代謝和生殖功能之間存在著共同的內分泌調節機制。骨骼可接受來自脂肪、胰腺甚至大腦的信號，因此它可作為一種內分泌器官，調節糖代謝以及生殖功能。我們說，骨骼是一種能夠調節能量代謝的內分泌組織。傳統的骨轉換指標骨鈣素經過脫羧後所形成的羧化不全骨鈣素在糖代謝中發揮積極作用。骨骼可以通過成骨細胞上的葡萄糖轉運子1攝取葡萄糖，這是成骨細胞分化和骨形成過程中必不可少的關鍵環節。此外發生在成骨細胞上的胰島素抵抗同樣會造成全身糖代謝紊亂。

盤點骨質疏鬆藥物對糖代謝的影響

既然骨骼、糖代謝存在共同的內分泌調節機制，那麼骨質疏鬆症的治療藥物也可能對糖代謝有一定的影響，來看看這類藥物對血糖的影響吧。

1. 鈣和維生素D：有大量研究指出，維生素D缺乏和糖代謝受損相關。然而，補充鈣和維生素D是否能逆轉糖尿病尚未定論。Meta分析顯示，補充維生素D可改善2型糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c和穩態模型評估的胰島素抵抗指數。但一些研究中觀察到不論是單次大劑量，還是高劑量維持，抑或是間歇性大劑量補充維生素D均不能對β細胞功能、胰島素

2. 雙膦酸鹽：這種抗骨吸收藥物被廣泛用於原發性骨質疏鬆和糖皮質激素性骨質疏鬆的治療。回顧性研究發現，接受雙膦酸鹽治療的骨質疏鬆患者經過8-10年治療後，2型糖尿病風險下降30%，這種降低糖尿病風險的作用甚至在用雙膦酸鹽製劑2.5年以後就可顯現。

3. PTH(1-34)：PTH(1-34)/特立帕肽是一種促骨形成製劑，具有提高骨密度、改善骨質量的作用。臨床前研究顯示，PTH(1-34)在顯著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成標誌物骨鈣素水平的同時，可改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。但在人體研究中，PTH(1-34)治療絕經後骨質疏鬆婦女3個月後，患者體重和脂肪量減少，但血糖和胰島素水平無變化。

4. 激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)：比如雷洛昔芬，有兩項大型臨床試驗（WHI和HERS）結果提示，激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬可改善高胰島素血癥絕經後婦女的胰島素

5. 核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑：比如地諾單抗。前瞻性人群研究中也發現較高的基線RANKL水平與較高的糖尿病風險有關，那麼阻斷RANKL信號對於預防2型糖尿病可能具有一定的有益作用。然而，地諾單抗的臨床試驗中，尚未發現在血糖方面的有益影響。

6. 硬骨抑素(sclerostin)單抗：硬骨抑素單抗也已經成為一種新型抗骨質疏鬆藥物。來自骨細胞的硬骨抑素能通過抑制Wnt-LRP5/6信號途徑抑制骨形成。小鼠研究發現，硬骨抑素具有促進白色脂肪棕色化的作用，由此引出了用於骨質疏鬆治療的硬骨抑素單抗是否會造成肥胖或增加糖尿病風險的問題。目前其對糖代謝的影響還需要進一步觀察。

糖尿病患者使用抗骨質疏鬆藥物的注意事項

糖尿病不影響抗骨質疏鬆藥物的療效，但是糖尿病患者中尤其是高危骨折患者應避免使用TZDs類藥物，注意個別SGLT2抑制劑可能存在的骨折風險問題，減重手術後的骨骼健康問題值得

總體而言，無論是骨吸收抑制劑還是骨形成促進製劑對糖尿病患者都能起到降低骨折風險的作用，對於存在骨質疏鬆症的糖尿病患者應該積極治療，抗骨質疏鬆症治療往往能一箭雙鵰，不僅改善骨骼健康，也對糖代謝有好的促進。

參考文獻：

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