天漢二年（前99年），漢武帝派貳師將軍李廣利攻打匈奴，結果漢軍被匈奴大軍重重包圍。漢軍斷糧好幾天，死傷的人很多，這時候，軍中假司馬趙充國挺身而出，他與一百多名壯士突破包圍、攻陷敵陣，李廣利帶領士兵跟隨其後，才得以突圍。
趙充國全身有二十多處受傷，李廣利把情況上奏給漢武帝，漢武帝下令徵召趙充國到出行所在的地方來，漢武帝親自接見並探視他的傷情，感嘆稱讚，就授官為中郎，提升他任車騎將軍長史。一代名將趙充國嶄露頭角。
元平元年（前74年），趙充國與大將軍霍光一起決策擁立漢宣帝劉詢為皇帝，因此被封為營平侯。當時匈奴發動十萬騎兵來襲擾，聽說是趙充國來應對，於是退兵而還。
西羌問題一直困擾漢朝政府，羌侯經常派遣使者到匈奴借兵，攻打鄯善、敦煌來斷絕漢朝與西域各國來往的通道。神爵元年（前61年），趙充國年逾七十，仍督兵西陲，挫敗羌人進犯。趙充國再三向朝廷上書，詳細分析了形勢，建議防事變於未然，提出了“以兵屯田”的主張，得到宣帝的讚賞。
漢宣帝因趙充國年老，問他：“派誰去帶兵最合適呢?” 趙充國直言道：“再沒有比老臣更合適的人選了。”漢宣帝於是派趙充國去西羌。七十三歲的老將主動領兵出征，以如此之老齡，頂風冒寒，堅守邊境，這在中外戰爭史上是極其罕見的。
趙充國到了金城，集結了一萬騎兵，蓄勢待發。他告誡西羌部落說：“漢軍前來是誅殺有罪的人，皇上告戒諸羌人，犯法的人會被捕斬頭，除去罪惡。斬殺了強盜惡霸一人，賞錢四十萬，中等犯罪人十五萬，下等犯人二萬，堂堂男漢三千，小女子和老人小孩千錢，並且所收穫的錢跟他的妻子都可以自己獲得。”意思是，漢軍前來是誅羌族中有罪的人，區別對待，你們不要互相勾結，應當立功贖罪，還可論功行賞。趙充國是想憑威信招降、部落及被擄掠者，瓦解羌族聯合之謀，待其鬆懈時擊破之。
趙充國又上書漢宣帝，西羌中的先零部落首為反叛，而其他部落是被迫脅從。所以他建議：對羌族各部，應當根據主謀與脅從的不同情況區別對待，嚴懲主謀者，寬恕脅從者，選擇瞭解羌俗的良吏撫慰羌民，這才是萬全之策。宣帝將他的上書發給群臣議論。但公卿議論的人的意見完全與趙充國之策相反。
朝廷中人指責趙充國遲遲不肯用兵，不顧士兵艱苦，不計國家開支。可趙充國並不放棄己見，他無所畏懼，反覆上書說明這一方針的正確性和必要性，終於為宣帝和大多數朝臣所接受。
趙充國領兵到了先零羌所在地。先零羌因長久駐紮在一個地方，思想上和防備都十分鬆懈，突然看見漢軍大部隊神兵天降，於是倉皇而逃，趙充國則緩慢地驅逐之。羌人赴水溺死者數百人。漢軍到了羌地區，趙充國命令不得燒燬住所損害農牧。羌人知道這個消息，都主動歸降，這樣一來，漢朝軍隊不戰而勝。
第二年五月，趙充國上書，在他的經營下，投降的羌人多達三萬人，西羌各部落基本上是瓦解了。趙充國去世後，宣帝以他功高蓋世，在未央宮中畫了像，供人瞻拜、紀念，還將其列入了麒麟閣十一功臣之列。
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