奧希替尼聯合沃利替尼對抗MET擴增導致的耐藥健康頭條網

MET擴增是EGFR-TKI耐藥的常見機制之一，第三代EGFR-TKI（包括奧希替尼）治療後發現~20％的EGFR突變NSCLC患者存在MET擴增。因此，MET 抑制劑聯合EGFR抑制劑是一種較受

關注的治療方法。

TATTON研究是一項開放標籤、多中心Ib期臨床研究（NCT02143466），共有四個隊列（A：劑量爬坡隊列；B：劑量擴增隊列；C：日本患者劑量擴增隊列；D：沃利替尼300mg隊列）。這項擴展隊列的初步研究顯示，沃利替尼聯合奧希替尼在MET擴增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出的可接受安全性和較好的抗腫瘤活性，近日柳葉刀腫瘤學公佈了TATTON研究B和D隊列最新的中期分析結果。

研究方法

研究納入了年齡≥18歲，既往治療進展的EGFR敏感突變/MET擴增局部晚期或轉移性NSCLC患者。B隊列由三組患者組成：先前接受過第三代EGFR TKI治療的患者（B1）和先前未接受過第三代EGFR TKI治療且T790M突變陰性的患者（B2）或之前未接受過第三代EGFR TKI治療且T790M突變陽性的患者（B3）。

B隊列患者每天口服80mg奧希替尼和600mg沃利替尼。經過方案修訂（2018年3月12日）後，體重不超過55kg的患者接受300mg每天一次的劑量。D隊列患者為既往未接受過第三代EGFR TKI治療且T790M突變陰性的患者。這些患者接受每天一次口服80mg奧希替尼和300mg沃利替尼。

圖1 研究概述

主要終點是安全性和耐受性，在所有給藥患者中進行了評估。次要終點指標包括根據RECIST 1.1出現客觀緩解的患者比例，並在所有給藥患者和MET擴增患者中進行評估。

研究結果

2015年5月26日至2019年2月14日期間，B和D隊列分別納入144例和42例患者，其中B隊列138例患者接受了奧希替尼和沃利替尼（600mg,n = 130;300mg,n = 8）。

B隊列中79例（57％）患者，D隊列中16例（38％）患者發生了3級或以上不良事件。B隊列115例（83％）患者，D隊列25例（60％）患者發生了可能與沃利替尼相關的不良事件，B隊列62例（45％）患者，D隊列11例（26％）患者報告了嚴重不良事件。兩例導致死亡的不良事件（急性腎衰竭和原因不明的死亡）可能與B隊列治療有關。

圖2 不良事件

B隊列66例（48％，95％CI 39-56）患者觀察到部分緩解，其中B1組21例21（30％; 20–43），B2組33例（65％；50–78），B3組12例（67％；95％CI 41-87）。而在D隊列中有23例（64％，95％CI 46-79）。

圖3 自基線的最佳百分比變化瀑布圖

B隊列138例患者中位隨訪時間為5.3個月，中位無進展生存期為7.6個月（95％CI 5.5–9.2）。D隊列中位PFS為9.1個月（95％CI 5∙4–12∙9）。

圖4 無進展生存期

研究結論

奧希替尼聯合沃利替尼在經第三代EGFR-TKI治療進展的MET擴增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出可接受的安全性和抗腫瘤療效。

討論

Camidge 將EGFR TKI耐藥分為4 類，包括：①出現耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化；④下游信號通路激活，如BIM 的多態性導致EGFR-TKI 的原發耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產生EGFR-TKI的獲得性耐藥。

Engelman等於2007年首次提出原癌基因MET的擴増是第一代EGFR-TKI的一種繼發性耐藥機制。5%~20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met 所引起。MET擴增的耐藥機制為MET與ErbB3 結合，繞過EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡。

MET擴增可致EGFR TKI耐藥，但此時EGFR 通路仍然活躍，若要克服耐藥，可在原有EGFR TKI的基礎上聯合MET通路抑制劑。TATTON研究結果表明，對於MET驅動的EGFR TKI耐藥患者，奧希替尼聯合沃利替尼可能是一種潛在的治療選擇。

參考文獻：

Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study.Lancet Oncol. 2020.