來源： 鳳凰網健康，本文受訪專家： 丁勝，清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任），記者： 武辰
“現在有這個疫情，大家都在想有沒有藥，有時候大家對這個藥可能會想的比較簡單”。
清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任丁勝認為，隨著確診病例數字的持續上升，大家對新藥都很迫切，但是基於一個單一病例的治癒就認為某種藥樂觀是不嚴謹的。
近日，美國在《新英格蘭醫學雜誌》上報道了對美國第一個新型肺炎患者的治療。他們使用抗埃博拉病毒的新藥瑞德西韋（Remdesivir）治好了這個病人。此後，瑞德西韋被很多人認為是很有希望的治療藥品。
“真正判斷一個藥物的有效性，要有嚴謹科學基礎和臨床實驗。有時候我們聽到基於一個模型實驗，或者基於一個假設，去說什麼藥物可能對新冠病毒有效，但是從做藥的科學角度而言，這是不夠嚴謹的”。
丁勝同時向鳳凰網健康表示，科學界一直在呼籲要對基礎研究進行持續地投入，針對有重大公共衛生隱患的疾病要投入藥物研發，“希望呼聲能得到有效的響應”。
丁勝建議，應該提前組織藥物研發“國家隊”為下一次有可能爆發的疫情做準備。
針對疫情當前藥品研發之難，丁勝就以下五方面問題向鳳凰網健康進行了解答：
1、新藥研發到底難在哪裡？
2、這麼多年過去，為什麼沒有出現SARS特效藥？
3、短時間內會出現新冠病毒特效藥嗎？瑞德西韋靠譜嗎？
4、在藥品和疫苗研發方面，國家、藥企、大學、慈善機構分別扮演什麼角色？
5、是否應該組建藥品研發“國家隊”？
01
一個新藥從研發到上市平均需要10年
鳳凰網健康：一個正常的新藥研發流程是怎樣的？
丁勝：正常的新藥研發當然第一步是要對這個疾病的致病原因/機制有一個認知，要尋找能夠改變這個原因/機制的一個作用點。比如機器出現故障，那就要找到是哪個部件出了問題，和了解這個部件的功能和原理。
其次就是藥物的發現和進一步開發，基於致病原因的機制要找到可以改變這個機制的作用部分。例如通常而言是一個蛋白，這就可以是所謂的藥物靶點，基於這個靶點來篩選或設計一個候選藥物，並經過一系列的驗證和優化。一旦證實這個候選藥物確實是作用在靶點上還要有足夠的活性和選擇性，意思就是說它儘可能只作用在這個靶點上，而不要和別的蛋白髮生相互作用。隨後還要優化候選藥物分子的多個性質，例如它是否可以進細胞（如果藥物靶點是細胞內的蛋白）、溶解度、在體內的吸收和代謝、毒性等等。
還有很多是需要考慮的；例如藥物的使用方式，注射還是口服。如果口服的利用率很低，靜脈注射是否可行。所以即使藥物和靶點的相互作用是正確的，身體吸收代謝不對或者組織器官的分佈不適合，也不能成藥。
候選藥物的生產工藝，隨後的臨床實驗，還有藥物上市後的很多方面都會影響一個藥物的生命週期。
藥物能否通過臨床驗證還和對應的疾病密切相關，包括怎麼選病人人群，臨床設計等等。
一個藥能做成並且最後能夠真正上市持續治療病人，要經歷非常多的環節，平均來說需要10年的時間和10 億美元的投入。
鳳凰網健康： 您覺得這10年主要耗費在哪些階段？
丁勝：10年可能多數時間是在做臨床，多數時間是在失敗中探索前進。
這個過程實際上要不斷的重複，大家講就跟盲人摸象一樣，你開始摸到認知的地方只是一個大象的一部分，在多次探索之後才會有全面的認知。假如僅僅基於部分認知去推理解決問題，實際上通常很多假設推理都是錯誤的，或者片面的。
時間花在哪了，花在探索未知和糾錯上了。
02
為什麼沒研製出SARS特效藥？
鳳凰網健康：您提到的藥品上市方面的困難主要指什麼呢？
丁勝：一般來講如果一款藥沒有足夠數量的受用患者，開發這款藥會有更多的挑戰，包括經濟上的考量。
就像SARS一樣，就算成功開發了一個針對SARS病毒的藥物，如果這家企業只做了這一個藥物的話，那肯定會倒閉。因為它針對的病已經十多年沒有再發生了。
包括一些針對耐藥性的病菌、病毒，或者一些寄生蟲疾病的藥物研發，有可能沒有足夠的經濟驅動力而不能持續研發，或者研發成功的藥物因為沒有合理的盈利模式而沒有人再去生產、銷售它，於是下架。
鳳凰網健康：說到SARS，當時是不是一直沒有成功的研製出特效藥？
丁勝：可以這麼講，因為沒有這個病了，大家後來也不太做了。
鳳凰網健康：那為什麼SARS之後的許多年也沒有人研究出相應的疫苗？
丁勝：保護性疫苗實際上是對正常人群進行保護的。以SARS為例，在當時這個疾病已經不存在了的情況下， SARS這個疫苗只做了一期的臨床。僅僅是初步驗證這個疫苗的安全性。
有個別的有限的數據能夠說明一定的有效性的可能，但並不能夠驗證有效性。
通常要驗證疫苗的有效性，需要給正常人群接種，分成兩組，一組接種疫苗，一組沒有接種疫苗，這兩組有同樣的感染病原體的基線，像大家開發艾滋病疫苗，就是這個臨床實驗人群有一個基本的感染率。接種疫苗的人群感染率更低，這個疫苗的有效性就能夠被驗證。
假如這個病原體已經不存在了，臨床實驗人群沒有一個被染病的比例基線，就很難去驗證其有效性了。
鳳凰網健康：您覺得疫苗能研究出來的關鍵是什麼？是有足夠的病例嗎？
丁勝：我認為還是跟這個病原體和疾病相關，也就是病原體和疾病決定了這個疫苗開發的難易程度或者到底能不能被開發出來。成功開發疫苗的基本方法還是有很多。
鳳凰網健康：有人呼籲其實應該針對冠狀病毒做一個持續性的研究。
丁勝：我們科學界一直在呼籲，就是基礎科學技術研究，例如疾病生物學，藥物研發技術，要持續的投入。
包括我們全球健康藥物研發中心在內的很多組織在過去幾年一直在呼籲，針對全球健康疾病和重大公共衛生隱患這樣的疾病，要持續投入做藥物研發和儲備。
鳳凰網健康：這十幾年為什麼都沒有人做SARS或者冠狀病毒這些基礎研究？
丁勝：還是重視不夠吧，可能有僥倖心理，這些有隱患的突發公共衛生疾病不一定會發生？
其實這不是一個新的問題，講了一些年了，也有一些行動，但是現在看來還遠遠不夠，我們和世界上還沒有準備好。
鳳凰網健康：您指的推動力是什麼？
丁勝：要由政府來主導。
03
短時間內會出現新冠病毒特效藥嗎？
鳳凰網健康：我們說現在新冠病毒和SARS的結構有近80%相同，如果當時有SARS疫苗出現的話，它會對這次的病毒起作用嗎？
丁勝：不好講，因為有時候病原體的一個突變都可能使原有疫苗失效，更何況SARS和新冠病毒還是有不少差別的。
鳳凰網健康：我們現在知道病毒的來源是蝙蝠，這對於新藥品的研發來說是很重要的因素嗎？
丁勝：這個信息有用，但不那麼關鍵。對病毒的認知可以幫助借鑑以往針對同類病毒研發藥物和疫苗的經驗。
鳳凰網健康：目前全社會在全力以赴對抗新型肺炎，您認為有可能在短時間內出現特效藥嗎？
丁勝：不大可能是全新的藥，老藥新用是有可能的。
已經上市的藥物，或者已經經過一定臨床試驗的藥物，在它的機制（和新冠病毒相關性上），成藥性，安全性研究上有一定基礎的，可以考慮直接進入針對新冠病毒的臨床研究。
鳳凰網健康：新藥和老藥新用，在治療效果上有何不同？
丁勝：通常而言，新藥可以更有針對性。由於老藥是針對別的疾病和靶點開發的，針對這個新病毒的同一類的靶點一般不會是最好的。
鳳凰網健康：近日，美國在《新英格蘭醫學雜誌》上報道了對美國第一個新型肺炎患者的治療。他們使用抗埃博拉病毒的新藥瑞德西韋（Remdesivir）治好了這個病人。您對此怎麼看？
丁勝：美國這個病例中的瑞德西韋包括早期大家說的艾滋病的組合藥都是老藥新用，這兩個藥物都不是針對新冠病毒開發的。
瑞德西韋此前是針對埃博拉病毒研發的，當年在人體試驗中，比另外兩個藥物的效果要差，所以試驗就停了，它不是一個上市藥物。但是也可以嘗試使用這個藥物用於新冠肺炎的治療，例如通過同情用藥的使用方式，或者是像現在在武漢做的臨床試驗。
這種老藥新用就可以相當快，你看美國馬上就用了，我們也是推進了臨床研究。
鳳凰網健康：大家現在好像都覺得瑞德西韋是很有希望的治療藥物。
丁勝：覺得有希望沒有錯誤，只能說基於一些數據，相對而言算是比較合理的，可能性比別的藥物會大一些。
目前討論比較多和可靠性比較高的有兩類已知的藥物，它們有可能會對新型冠狀病毒的兩個不同靶點有作用。
一個就是針對艾滋病病毒HIV蛋白酶的抑制藥物。
新型的冠狀病毒和HIV的同樣的蛋白酶其實是有比較大差別的。HIV的兩個組合藥（LPV/RTV）針對HIV的靶點是有效的。但是對新型冠狀病毒是不是有效？需要進一步驗證。
這個藥非典時期針對SARS也用過，但是結論並不明確。針對中東呼吸綜合症冠狀病毒/MERS（和SARS一樣，類似於武漢新型冠狀病毒）的數據目前也沒有定論，隨機對照臨床自2016年以來還沒有公佈結論。
另一個就是吉利德公司針對埃博拉病毒的一款新型核苷類似物抗病毒藥瑞德西韋（RDV，GS-5734），曾經它也對SARS和MERS病毒進行過測試。
這個藥物基於體外實驗，動物模型以及針對埃博拉病毒的臨床數據等各方面來看，比HIV的藥物的可能性會更大一些。
老藥新用，所謂的新用就是去嘗試它的新適應疾病，進一步（特別是臨床上）驗證它的有效性和安全性。
鳳凰網健康：美國的這個治癒案例算是一個好消息嗎？
丁勝：只能說和先前的判斷有一致性。
美國的這個治癒案例，目標不是為了做臨床實驗驗證其有效性。
真正判斷一個藥物的有效性，要有嚴謹科學基礎和臨床實驗。有時候我們聽到基於一個模型實驗，或者基於一個假設，去說什麼藥物可能對新冠病毒有效，但是從做藥的科學角度而言，這是不夠嚴謹的。
鳳凰網健康：湖北省科技廳近期宣佈了三種治療藥物，稱已通過細胞實驗待臨床實驗，以您的經驗，到真正用到患者身上還需多久？
丁勝：我不知道是哪三個，所以不好對它進行評論，如果是一個老藥，例如先前提到的抗艾滋病藥物，本身是一個上市藥物，如果科學基礎足夠嚴謹，不僅僅是體外細胞實驗，那麼在特殊情況下用於一個新的疾病，可以相當快。先前提到的瑞德西韋也是一個例子。
04
國家、藥企、大學、慈善機構
分別扮演什麼角色？
鳳凰網健康：藥企、大學、慈善機構在研發中扮演什麼樣的角色，通常由誰來主導？
丁勝：當然是由藥企來主導，從科學技術的角度而言，做藥物研發要有這方面的能力，經驗和資源。一般只有藥物研發機構具備這些。
這部分工作能由大學做嗎？大學一般而言做不了，因為一般學術機構和科研單位在基礎研究領域具有優勢，但缺乏藥物研發的能力與經驗，其科研目標和產出與藥物研發仍然存在較大的距離。
大學等科研單位做的工作是在藥物研發的上游，講究的是基礎/早期創新研究，但是把一個早期新發現/對疾病的認知轉化成一個藥，像先前講過的，中間需要很多打磨，這個打磨的過程需要很多特殊的技能和經驗，專業性很強，並且要不斷重複/優化。
相較於常見疾病，由於患者數量、病情（疫情）爆發存在階段性的特點，藥物研發企業因缺乏商業利益而鮮有投入或無法長期性投入針對潛在的和有重大威脅的公共衛生領域疾病。
所以針對此類重大公共衛生疾病的藥物研發工作需要由新型藥物研發機構承擔和領銜。我所在的全球健康藥物研發中心（GHDDI）是非營利機構，聚焦藥物研發，就是這樣的一家機構。
鳳凰網健康：國家扮演一個什麼角色？
丁勝：國家一般來講是對基礎科學長期投入，並主導政策。當然先前提到的針對潛在的和有重大威脅的公共衛生領域疾病的藥物研發也需要國家來持續支持。
鳳凰網健康：現在比較大的這些藥企是外國的企業嗎？
丁勝：最大一些新藥研發機構都是海外的藥企，印象裡中國藥企還沒有進入前十的。（編者注：根據美國醫藥行業媒體 FiercePharma 發佈的2018年全球藥企排名，前10均為海外企業）。
鳳凰網健康：藥企的研發方向通常如何決定？
丁勝：藥企的研發方向通常是由它的研發能力和市場方向決定的。
鳳凰網健康：對於突發性的這種疫情，藥企通常會如何應對？
丁勝：首先就是要判斷要不要針對這個方向研發。如果從來沒有這個方向的積累和能力，一般是不會做什麼的。
當然對於有積累和能力的藥企，它還要判斷這個方向是否值得去研發，有可能市場很小就不做；有時候也會考慮社會責任而投入一些。
鳳凰網健康：從企業角度，做這種藥是否能難盈利？
丁勝：就這個新冠病毒不好去判斷，因為患病人數和持續時間未知。
舉個埃博拉病毒的例子，做的企業不多。有一家成功開發了一個疫苗，後來也倒閉了，這個不好去概述。
從大的生物醫藥公司的角度而言，放棄抗病毒/抗耐藥菌藥物研發，很少做針對全球健康疾病的藥物研發，是一個總體的趨勢。
也有一些個例，我們全球健康藥物研發中心（GHDDI）就是一個例子。我們就是針對發展中國家面臨的突出疾病挑戰開發新藥，這種模式需要政府，公益基金會等支持。
鳳凰網健康：近日李蘭娟院士表示已經分離出了幾個毒株可以用於研發疫苗，做完這個分離工作後會去跟藥企合作嗎？
丁勝：可能吧，藥企一般有更健全的工藝開發和生產能力。
05
是否應該組建藥品研發“國家隊”？
鳳凰網健康：在當前這種比較緊急的疫情的情況下，有沒有可能建立一個多方合作機制？如果組建這樣一個藥物研發“國家隊”，您認為存在哪些壁壘？
丁勝：可能也不存在壁壘，就得有人去組織這個事情，我覺得倒是值得做。
面對疫情，其實我們全球健康藥物研發中心（GHDDI）就在做這樣的事情。例如我們把內部先進的藥物研發能力、平臺設施以及國際資源等優勢，全部開放給全社會科研人員，共同加速新型冠狀病毒藥物研發。這些平臺和資源包含了高通量藥物篩選平臺和多個化合物分子庫，計算化學和藥物虛擬篩選平臺，人工智能藥物研發和大數據平臺以及我們上線的開源數據集，以及提供小分子化學合成、藥物設計、藥物化學、藥代動力學、靶點蛋白生產/生物物理實驗/結構生物學等多項服務和技術諮詢。
通過這些平臺和能力給有志於新冠病毒藥物開發的科研人員賦能，讓他們能夠聚焦自己最擅長的工作，我們幫助完成其上下游的藥物研發工作。這樣從某種程度來說充分利用了最尖端的能力和資源，減少重複投入，從而起到了加速研發和資源共享的作用，同時也會起到一些倡導作用。
長遠考慮，組織國家隊，為下一次有可能爆發的疫情做準備，不失為上策。這次疫情已經發生的經濟損失足夠完成上百個藥的開發了。
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