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導語
肺癌的免疫治療已經取得長足進步，之前走出的每一步就像種下的一顆顆種子，在2019年收穫了新的果實，也見到一些後來人效仿或創新，在今年也取得很好的結果。我們的回顧還是圍繞免疫檢查點抑制劑（ICIs）的內容展開，圍繞非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌（SCLC），聚焦NSCLC的不同階段如晚期、局部晚期的和新輔助的研究，還有生物標記物（Biomarker）等不同方面，不再拘泥於研究結果的數據細節，希望能展現從時空角度較全面的展示今年的果實。
晚期NSCLC
2019年的晚期NSCLC免疫治療蹭著前一年度長期生存的熱度，繼續從“刷數據”開始。在3月底AACR和9月初WCLC兩次會議接連報告了兩項NIVOLUMAB二線017和057研究合併分析4年和5年OS數據，最終 5年OS率13.4%完勝化療組 “可憐”的2.6%，再次驗證去年CA209-003研究將後線治療的晚期肺癌長期生存提高10%的“史詩級跨越”。Pembrolizumab後線治療長期生存數據的大旗今年交給了KEYNOTE 001，ASCO上更新5年OS為15.5%，和O藥驚人一致，其中特別的是研究開始後調整加入的101例一線患者獲得了5年23.2%的生存，這是目前單藥IO一線治療NSCLC的最長時間隨訪結果。本應該掌旗的3期KEYNOTE 010研究在2018年底的ESMO-IO上更新OS數據後相對“低調”，只能留日後拭目以待，或許是Pembrolizumab“志在”一線市場吧。
Pembrolizumab “踢開”一線市場憑藉的是2016年的KEYNOTE 024研究，在“主力部分”（PD L1 ≥50%）擴大的情況下“單槍匹馬”率先殺出，此時隔壁鄰居正在遭遇滑鐵盧，股市反映了全部。2019年WCLC上，這項研究更新了3年OS數據為43.7%，這比KEYNOTE 001的27例高表達患者更有說服力。有意思在3周後的ESMO會議上，另外一個“單挑勇士”Atezolizumab攜Impower110研究，在TC3 / IC3-WT人群的主要終點獲益戰勝化療，貼上“單藥一線”的標籤，研究層層遞進的統計預設試圖超越KEYNOTE024，降低門檻進軍一線，遺憾後兩個終點（TC/IC 2/3 以及TC/IC 1/2/3亞組）沒有達到，也從某個角度證實了大家對三年前CHECKMATE026和KEYNOTE 024的悲喜兩重天的猜測和分析：差別來自於研究設計和入組情況，而非產品本身。Atezolizumab“征戰“尿路上皮癌、三陰型乳腺癌（TNBC）和NSCLC二線（POLAR、OAK研究）的檢測“白龍馬”都是SP142，畢竟這個“伴侶”染TC細胞在Blueprint系列研究中被“嫌棄了”，為了進一步自證清白，在12月初的ESMO-IO會議，HERBST教授報告了Impower110在選擇SP263和22C3染色依然重複高表達人群陽性結論之後，算是平息了爭議。對於TC3 / IC3或者TC PD L1≥50%人群是否需要聯合治療，存在爭議，需謹慎，但很多人都說聯合治療是NSCLC IO治療的“趨勢”，至少適合大部分患者。
一線聯合治療關注Keynote-189 研究今年ASCO更新的PFS2數據。有了去年NEJ009的PFS2陰性的前車之鑑，PFS2作為PFS和OS之間的中間端點受到重視，畢竟它反映一線治療對二線治療的治療效果的影響。Keynote-189的PFS2沒有意外的“堅挺”支撐了OS數據。國產PD1“下餃子”般的開展各個瘤種的研究，但是今年終於等到恆瑞卡瑞利珠單抗在NSCLC的3期研究數據。WCLC上報告的研究組PFS和ORR數值都創出新高，分別是11.3個月和60%。研究之間總會有不一樣的地方，同樣入組非鱗患者，恆瑞研究分層選擇了性別和吸菸狀況，而沒有PD L1分層。研究的對照組OS 20.9個月“略顯意外”創出新高，接近Keynote-189試驗組的22個月，比Keynote-189對照組高出10.2個月，此外兩組的PD L1高表達比例都遠遠低於Keynote 189。
CHECKMATE 227 終於ESMO上報告的達到第二個主要終點，宣告這個“雞尾酒”終於調成。但是其中味道，各種反轉和意外，也反映出免疫治療的複雜，不像ALK融合初始治療時相對更加“單線條思維”。研究結果顯示無論PD-L1表達如何，接受免疫療法聯合方案治療的患者的兩年生存率均為40％，雖然PD-L1 <1％的人群統計學上沒有分配α值，有統計爭議，但是這項研究“成功甩開”PD L1的表達，並且探索分析的結果解釋了為什麼BMS上次基於TMB主要終點達到後還從FDA撤回了申請，讓我們對雙IO治療的BIOMARKER的探索回到原點，難道是ALL COMER？
如果你以為IMPOWER150的“四藥”聯合已經登峰造極，那說明你缺乏的不僅是膽量，還缺乏想象力。BMS和ASTRA作為業界出產兩款“ICI”的廠家，繼續在按步驟的推出升級版雞尾酒： CM9LA和POSEIDON研究，都包含有雙藥化療基礎上聯合雙IO（PD1/PDL1、CTLA4）的研究。CM9LA的陽性OS結果可預期，POSEIDON本身計劃PFS達到後申請適應症，但是8月調整主要完成時間從2019年9月推遲到2021年3月，有理由猜測PFS和OS的雙終點甚至PFS2等說服力等方面， 感受到Keynote-189的壓力。但是POSEIDON作為“海王”，可以納百川，允許諸多化療方案是個亮點。毒性方面一定是個備受關注的，這裡暫不討論。
局部晚期和新輔助
局部晚期不可手術NSCLC的IO進展暫時停留在2017年PACIFIC研究：不可切除的III期NSCLC，在同步放化療之後，durvalumab作為維持治療達到了PFS和OS的主要終點。未來期待以下一系列研究的結果，分別是：把IO維持提前到同步放化療期間的PACIFIC 2、主要入組中國人群的PACIFIC 5以及放化療模式由同步改成序貫的PACIFIC 6。
新輔助IO在去年“試水”大熱之後，2019年看到的更多是聯合治療的希望和單藥IO療效相對的黯淡。Atezolizumab單藥的 LCMC3研究比去年WCLC時的病例數增加一倍到90例，MPR稍有下降至19%。同在ASCO上報告的另外一項研究NEOSTAR研究中Nivolumab單藥的MPR率也是19%，不過聯合Ipilizumab後可以提升到44%。ASCO上這項研究中一例淋巴結IMMUNE FLARE的現象給人留下深刻印象，隨後國內學術會議也有研究者報告類似病例。9月的WCLC上國產Sintilimab也有新輔助數據報告，但來自Nivolumab聯合化療的NADIM更新的MPR 83%和pCR 59%的數據更令人印象深刻。諸多正在開展的3期新輔助研究基本都是採用IO聯合化療模式。
小細胞肺癌（SCLC）
小細胞肺癌的IO治療率先進入的O和K藥都是維持傳統模式，單藥二線闖關。從後線開始過程很辛苦，卻也不一定成功，尤其Nivolumab的Checkmate331的失敗。BMS帶“雙IO”的Checkmate451闖關一線也告失敗。PD L1單抗似乎在這個領域有著其特殊的使命，繼去年IMPOWER133率先在SCLC一線拔得頭籌之後，2019年的亮點是另外一個PD L1單抗DURVALUMAB的CASPIAN研究。兩項研究的結果非常相似。
免疫治療生物標記物（Biomarker）
2019年對於IO Biomarker的數據進展還是先看PD L1，CHECKMATE 227告訴我們，即便主要終點是PD L1陽性患者的OS達到，分層因素中的PD L1小於1%的的亞組分析試驗組OS也獲益。雙IO治療是否可以忽略PD L1？但是額外分析的1-49%部分的OS不受益確實讓人百思不得其解，問題出在統計學？
腫瘤突變負荷（TMB）自從被BMS用來扭轉CHECKMATE 026，從此江湖橫行“八股文”，引無數英雄競折腰，紛紛向TMB“獻媚”，檢測公司賺的盆滿缽滿的同時，文章也發表無數，能否指導臨床這個核心問題需要一系列研究的驗證。2019年故事繼續演繹，但路卻走的不順。雖然KEYNOTE系列比如 042單藥IO研究發現TMB可以很好區分療效，但是聯合治療的021G、189和407都無法證實TMB的療效預測意義，CHECKMATE 227這個被BMS調整BIOMARKER方向後最集大成者既然在ESMO上公佈OS數據的探索分析和TMB無關，讓人大跌眼鏡，再聯想到ASTRA雙IO的NEPTURE研究失敗，不得不思考MYSTIC研究時候找補TMB的意義究竟有多大。
血液腫瘤突變負荷（bTMB）更是迷霧重重，2018年II期B-F1RST研究中發現可以預測ORR，但是和PFS、OS無關。2019年初的ELCC會議上更是報告OAK和POLAR研究bTMB和化療（多西他賽）的生存呈負相關，注意不是和IO治療，而是和化療組“扯”上關係。這種分析趨勢，是“JUST A PAPER”還是一個新方向呢？11月底的《NATURE MEDCINE》關於超深度測序發現cfDNA含大量克隆造血的突變，引發一些對bTMB前景的討論，這裡面還有很多需要解釋清楚的地方。不算怎樣，tTMB和bTMB都需要進一步明確細化，年底的JTO有作者撰文發現OAK, POPLAR 研究中，低等位基因頻率bTMB（VAF小於5％的變化）與OS相關，其他bTMB參數無法得出相關結論。
總結
2019剛剛過去，時間再向前推進到2009年，BMS的1期臨床研究CA209-003開始招募患者，肺癌的免疫治療步伐已經走過十個年頭。國內有時候會把2018年ICI在中國獲批肺癌適應症作為免疫元年，但是其實從2015年開始，歐美日肺癌適應症獲批，全球臨床使用數據和經驗迅速積累，自此諸多肺癌免疫治療的臨床研究結果以排山倒海之勢出現在各種專業會議上。十年回眸，心潮澎湃，無數科學家、醫藥企業、投資人、CRO公司、臨床專家和肺癌患者一起譜寫出這輝煌的樂曲“走入肺癌免疫新時代”。十年的時間，已經不可替代，讓我們期待下一個“十年”。
專家簡介
施偉偉
解放軍總醫院腫瘤內科、副主任醫師、第一負責人承擔院部級科研基金2項，在國內外學術期刊共發表論文30餘篇，其中第一作者發表SCI論文7篇。北京市腫瘤防治學會消化腫瘤精準治療委員會副主任委員、中國研究型醫院學會精準醫學和MDT委員會常委、副秘書長、北京市腫瘤防治學會緩和醫學委員會秘書長兼副主任委員、北京市乳腺病防治學會青年學術委員會副主任委員。
焦順昌
主任醫師、教授、博士生導師，解放軍總醫院腫瘤中心主任，腫瘤內科主任。中華醫學會腫瘤學分會常務委員、中國臨床腫瘤學會 （CSCO) 常務理事、北京抗癌協會副理事長、中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會主任委員、全軍醫學科技委員會腫瘤專業委員會副主任委員。
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