官能團遷移是實現化學鍵斷裂與重組的重要方法，具有高度原子經濟性和步驟經濟性，是有機分子骨架重排的重要方式。其中，疊氮基團的遷移仍然是一個難點，這主要是因為它在遷移過程中更易失去一分子氮氣生成氮中心的中間體。目前文獻中僅有一類烯丙基疊氮[3,3]σ-重排反應，但是產物為異構體的混合物，缺乏實用性。鑑於有機疊氮化合物的重要性，發展選擇性疊氮遷移反應具有重要價值。
β-二氟烷基胺是多種重要生物活性化合物（如抗癌藥、抗膽鹼能藥以及抗炎藥等）的關鍵結構單元，然而合成方法十分有限，β-偕二氟烷基疊氮則是此類結構單元的重要合成前體。近日，東北師範大學畢錫和（點擊查看介紹）課題組在這一方向取得了重要進展。他們以烯基疊氮為原料，通過即時引入高價碘基團，誘發疊氮1,2-遷移，成功發展了一類選擇性的1,2-N3遷移反應，合成了其它方法難於製備的氟烷基疊氮類化合物。這一研究成果發表在Chem 上，博士生寧永泉為第一作者。
這一遷移反應具有寬泛的底物適用範圍和良好的官能團耐受性：一系列烯基疊氮都能以較高收率生成相應的β-二氟烷基疊氮產物，並且官能團耐受性好，如：疊氮、硝基、氰基、鹵素、酯基、羧酸等都可以兼容（2ab-2au）；此外，含有不飽和基團的烯基疊氮也能很好發生反應，以較好收率得到疊氮遷移產物（2ba-2bc）；該反應也被用於天然產物結構後修飾（2ca-2cc），以及製備在高分子合成中重要的多疊氮化合物（2da-2dc）。
作者隨後建立了從炔烴出發的一鍋兩步反應：結合課題組先前發展的銀催化炔烴氫疊氮化（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5305; Org. Lett., 2014, 16, 3668）以及目前的1,2-N3遷移，建立了炔烴向β-二氟烷基疊氮的轉化。大量合成實驗論證了方法的實用性：在標準條件下，15 mmol端炔6經由一鍋兩步反應以87％高產率生成2.7克產物2aa。進一步合成轉化證明了產物在合成上的有用性：在三苯基磷和水條件下，疊氮基團順利還原為氨基，生成β-偕二氟烷基胺7；通過環加成反應，分別以較好收率得到含氟的三氮唑和四氮唑產物（8-10）；與丁基鋰反應以90％產率生成含氟的氮烯化合物11。
最後，作者通過理論計算提出了1,2-疊氮遷移反應機理：首先，即時生成的PhIF2與烯基疊氮雙鍵發生選擇性氟碘化加成產生中間體I，中間體I可能經過兩種反應過渡態：三元氮環（Path a）和五元氮環（Path b），結果表明三元環過渡態能壘較低，隨後氟離子進攻三元氮環，發生疊氮遷移，生成β-偕二氟烷基疊氮產物。
總結
東北師大畢錫和課題組成功發展了一類新穎的1,2-N3遷移反應，呈現寬泛的反應範圍和良好的官能團耐受性，高效、高產率合成了一系列常規方法難於製備的氟烷基疊氮類化合物，這些氟化的有機疊氮分子在藥物化學研究以及功能材料製備上具有潛在的應用價值。
Synthesis of β-Difluoroalkyl Azides via Elusive 1,2-Azide Migration
Yongquan Ning, Paramasivam Sivaguru, Giuseppe Zanoni, Edward A. Anderson, Xihe Bi*
Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004
導師介紹
畢錫和
https://www.x-mol.com/university/faculty/9495
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