說到引發這次疫情的新型冠狀病毒，很多人會把它和2003年的非典病毒SARS【1】作比較。新型冠狀病毒屬於冠狀病毒家族，和曾經肆虐人類世界的SARS和MERS病毒是同一個家族中的遠親。從目前的公開的數據和文獻來看，新型冠狀病毒的毒性可能不強於SARS，其重症臨床表現與SARS類似。但新冠病毒傳播的隱匿性更強，在長達14天的潛伏期間就具有很強的傳染性，這一點與流感比較相似。
近日北京協和醫院發表的《北京協和醫院關於“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案》在國家指南的基礎上增加了兩條與患者免疫狀態相關的檢測，包括CD4及CD8 T細胞計數和淋巴細胞亞群11項。
表1：北京協和淋巴細胞亞群11項方案
我們知道，北京協和感染科的李太生教授團隊在抗擊SARS的過程中積累了豐富的臨床經驗。在非典疫情之後大量的研究成果也向我們展示了宿主免疫評估在SARS的診斷、治療和發病機制研究中的重要作用。那麼，這次“協和方案”的發佈是否意味著一線的醫務人員開始關注宿主免疫狀態與新冠感染的相關性？SARS病毒的免疫相關研究能否幫助新冠的診療是進入更為精準的第二階段呢？
帶著這些問題，e小道回顧了李太生團隊對SARS冠狀病毒展開的一系列免疫相關研究。也許我們能從中找到一些啟發與線索，應對當前新冠診療過程中的一些迫切需要解決的問題。
研究成果綜述
【淋巴細胞亞群改變與診斷】
在對急性期和恢復期SARS病例的研究中發現，急性期患者的T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞和NK細胞的數目明顯低於正常人。恢復期患者這些細胞亞群的細胞數雖然大部分有接近兩倍的恢復，但除了CD8+T細胞外，依然低於正常組的水平【2】。
在檢測的30例患者中，100%出現了CD4+T細胞的減少，最少的一例患者，其CD4+T細胞數僅為49個/mm3。作者認為SARS病毒給患者T細胞帶來的急性破壞非常嚴重，甚至超過了HIV急性感染期。之後研究者用流式細胞術進行了胞內細胞介素的檢測，發現T細胞的功能確實受到了明顯影響。通常情況下，在病毒感染1周左右人體會啟動T細胞免疫應答，表現為迅速產生病毒特異性的細胞毒性T細胞（CTL）來執行病毒殺傷功能。然而，SRAS患者的CD8+T細胞數量不但沒有增加反而減少（77%）。雖然其中的機制尚不明瞭，但結合CD4+T細胞數目和功能的降低，進一步提示T細胞功能受損可能是SARS感染急性期的主要免疫病理表現之一。同時，在檢測過程中作者也發現，在發病早期有相當一部分患者的X線胸片沒有異常，
但往往已經出現了淋巴細胞數目的降低。所以，作者建議，對淋巴細胞減少的發熱病人要警惕SARS的可能，CD4+T細胞、CD8+T細胞的檢測有助於SARS的早期診斷。若能將T細胞檢測與X線胸片結合起來，則可能會提高診斷率，降低誤診或漏診率【1,3】。
圖1 SAR患者急性期、恢復期和正常人外周血T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞和NK細胞計數比較
當然，在臨床工作中，北京協和醫院的醫務工作者也發現了1例SARS疑似患者，一位33歲的產婦，高熱伴寒戰，實驗室檢查結果顯示淋巴細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞均明顯減少，同時胸片正常。根據作者經驗，98%的SARS患者CD4+T細胞和CD8+T細胞會顯著降低，而且這種改變要早於X線影像學的異常，所以本例看起來似乎非常符合SARS的表現。但是，在之後患者的兩次血培養中均發現了β溶血鏈球菌，經抗生素治療後患者痊癒，從而排除了SARS的診斷。該病例提示大家，T細胞亞群的改變對於SARS的診斷敏感性高但特異性可能稍差，在實際工作中，應認真仔細分析病情，客觀全面評價分析結果，方能更利於明確診斷【4】。
隨著後期SARS病例的增加，作者在檢測的106例病例中，發現86例（81.1%）出現淋巴細胞減少，61例檢測病例中有91.1%出現T細胞減少，CD4+T細胞和CD8+T細胞的減少則分別佔98.1% 和80%。
最初對SARS的推薦治療方案為早期應用糖皮質激素，且對重症患者建議用大劑量激素衝擊治療。如果SARS患者的T細胞功能確實有所下降，那麼應用激素尤其是大劑量激素則有可能會加重病情。基於這一推斷，作者在106例的患者治療中，根據病情對92例進行了甲潑尼龍的激素治療。大部分病例的激素用量以中小劑量為主：58例（63%）患者的甲潑尼龍劑量控制在80mg/d，89例（96.7%）在160mg/d以下。這與某些報道推薦的大劑量不同，但患者症狀大多也得到了很好地控制，提示激素的劑量和療程應根據不同的病情，參考患者不同的免疫狀態進行選擇，而不應盲目套用已有方案，以避免大劑量激素帶來的二重感染【1,3】。
【淋巴細胞亞群改變與致病機理】
北京協和醫院感染內科還對SARS患者進行了一場為期1年的隨訪。隨訪對象為62例SARS冠狀病毒IgG 抗體陽性的患者，同時以56例健康人作為對照。採集患者在發病後1周、2周、1月、2-3月和1年時的外周靜脈血，藉助流式細胞術檢測T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、純真和記憶CD4+T細胞亞群的改變。結果顯示：在第1周時CD4+T細胞、CD8+T細胞、純真CD4+T細胞和記憶 CD4+T細胞均顯著降低，第2周持續降低，隨後快速升高。在2-3月時，CD8+T細胞數已恢復正常。1年時，記憶CD4+T細胞恢復正常，但CD4+T細胞和純真 CD4+T細胞仍低於正常（表2）。
表2 SARS患者淋巴細胞總數和T細胞各亞群動態變化
研究者推測，很可能存在淋巴細胞在趨化因子或者炎症因子的作用下向肺部遷徙的機制，而新增的T細胞不太可能是胸腺新近產生的，更可能與T細胞在外周血和組織間的可逆性再分佈有關。另一方面，CD8+T細胞在發病3個月即恢復正常，其恢復速度明顯快於CD4+T細胞，是否與病毒特異性CD8+T細胞迅速增加有關也尚未可知。總體而言，1年的隨訪提示患者外周血淋巴細胞亞群呈現為可逆的一過性快速減少和恢復，其中機制複雜，有待大量深入研究【5】。
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從國家衛健委發佈的最新版診療方案和目前所公佈的臨床研究結果來看，淋巴細胞總體數量的下降與新冠肺炎患者的病程進展，特別是重症、死亡患者的病程特徵有很強的相關性【6】。然而，到底是哪一類細胞亞群在變化，目前似乎還沒有明確的研究結果。但從SARS的經驗來看，這一深入研究可能對後續新冠病人的診斷、預後治療及致病機理研究都會有一定的指導意義。
參考文獻
【1】劉正印, 李太生, 王仲, 徐作軍, 王煥玲, 於鶯, 杜鐵寬, 白彥, 邱志峰, 呂瑋, 範洪偉, 馬小軍, 周寶桐, 王愛霞, 蔡柏薔, 鄧國華, 倪安平. 106例重症急性呼吸綜合徵患者的臨床特徵與治療總結[J]. 《中華內科雜誌》, 2003, (06):16-20.
【2】Li TS*，Qiu ZF，Zhang LQ，Han Y，He W，Liu ZY，Ma XJ，Fan HW，Lu W，Xie J，Wang HL，Deng GH，Wang A. Significant changes of peripheral T lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome. JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES. 189（4）（2004）：648-651.
【3】李太生*, 邱志峰, 韓揚, 張宏偉, 王仲, 劉正印, 範宏偉, 呂瑋, 於鶯, 王煥玲, 張惠媛, 謝靜, 周寶桐, 馬小軍, 倪安平, 王愛霞, 鄧國華. 嚴重急性呼吸綜合徵急性期T淋巴細胞亞群異常改變. 《中華檢驗醫學雜誌》, 2003，26（5）：297-299.
【4】範洪偉, 李太生, 王仲, 蔡伯薔, 劉大為. 3例SARS疑似患者除外診斷的經驗[J]. 《基礎醫學與臨床》,2003,03:240-241.
【5】謝靜, 範洪偉, 李太生*, 邱志峰, 韓揚. 長期隨訪的嚴重急性呼吸綜合徵患者T淋巴細胞亞群動態變化[J]. 中國醫學科學院學報, 2006,02:253-255.
【6】doi:10.1001/jama.2020.1585
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