能不能只變壯、不長胖，這可能是很多人都關心的問題。從細胞生物學的角度，這是蛋白質與脂合成的平衡如何控制的問題，也就是合成代謝的偏置性問題。
2020年2月11日，清華大學生命學院傅肅能實驗室在Cell Reports雜誌發表文章Hepatic Dnajb9 Drives Anabolic Biasing to Reduce Steatosis and Obesity，表明合成代謝的偏置性是存在的，肥胖條件下的選擇性胰島素抵抗即為合成代謝向脂合成偏離的體現。相反地，選擇性地增加蛋白質的合成則能夠降低模式小鼠的食慾，改善肥胖、脂肪肝和糖尿病等。該研究進一步發現，控制合成代謝偏置性的是一個小小的，具有雙拓撲構象的分子伴侶蛋白輔助分子DNAJB9。
以往的研究闡明，分子伴侶是細胞中幫助蛋白質摺疊和降解，維持細胞內蛋白質穩態的重要的蛋白質機器，而肥胖和衰老動物模型和人群中普遍存在分子伴侶蛋白功能不足和蛋白質穩態失調的現象【1,2】。在本論文中，研究者發現DNAJB9具有營養應答能力和雙拓撲結構等特質，並且在肥胖小鼠肝臟中呈顯著下調。因此，研究者建立了一系列細胞和小鼠水平的DNAJB9敲除、敲低、過表達系統以評估DNAJB9在細胞和生理水平的功能。研究者驚訝地發現，DNAJB9缺陷的小鼠表現出胰島素敏感性下降、食慾增加、脂肪肝等類似於肥胖小鼠的表型，且對高脂誘導的肥胖更加易感。相反地，DNAJB9的過表達則能顯著增加胰島素敏感性，降低食慾，減少體脂，改善脂肪肝。
圖1 Dnajb9缺失導致蛋白質合成降低（A）、耗氧量降低（ATP合成降低，B）、肝臟脂肪積累增加（C）
進一步的細胞和組織水平的研究發現，DNAJB9能夠有效促進蛋白質和ATP的合成而抑制脂肪的生成（圖1）。DNAJB9的這種對蛋白質和脂合成的反向調控是通過它的兩個不同的底物實現的：一方面，內質網腔內的DNAJB9能夠促進細胞內最重要的脂肪酸合成轉錄調控因子-SREBP1c的降解；另一方面，內質網膜上的DNAJB9能夠有效幫助mTORC2蛋白質複合體的組裝（圖2）。雖然mTORC2對於細胞內的能量、蛋白質、脂合成都具有促進作用，但DNAJB9通過對SREBP1c的選擇性降解實現了合成代謝偏置性的調控。
偏置性在細胞信號轉導領域是普遍存在的，也是發育和免疫調控過程中普遍運用的一種機制。雖然本項研究解決了合成代謝的偏置性存在與否及實現機制的問題，但蛋白質合成如何調控食慾、進化意義、臨床應用等方面諸多問題還有待後續工作闡明。
傅肅能實驗室的博士生孫芳芳為本文的第一作者。該實驗室的廖一烈、曲星凡等同學，以及中國醫學科學院藥物研究所李平平課題組也為本項研究做出了重要的貢獻。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.043
製版人：珂
參考文獻
1. Labbadia, J., and Morimoto, R.I. (2015). The biology of proteostasis in aging and disease. Annu Rev Biochem 84, 435-464.
2. Yang L., Calay E.S., Fan J., Arduini A., Kunz R.C., Gygi S.P., Yalcin A., Fu S., and Hotamisligil, G.S. (2015). S-Nitrosylation links obesity-associated inflammation to endoplasmic reticulum dysfunction. Science. 349, 500-506.
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