近幾年來，阿爾茨海默病這個名詞漸漸進入了大眾的視野，與其道聽途說、談虎色變，不如今天就讓我們走進真實的、具象的阿爾茨海默病的世界。
這裡不像新聞報道里一樣陰雲密佈，面對著一例又一例臨床藥物的失敗而灰頭土臉；也不像影視娛樂中一樣溫馨煽情，面對著一幕又一幕的感人至深而潸然淚下。
這裡是奮戰在前沿一線的科研工作者們，充滿智慧與理性的研究，使我們得以窺探到複雜又神秘的大腦世界裡，真實又客觀的那冰山一角。
關於阿爾茨海默病的病因，一直是科學家們爭論不休的話題，沒有哪一種學說可以一家獨大，即使博採眾長，還是有很多學術上的不相通之處。其中，澱粉樣蛋白質假說 (amyloid hypothesis) 因其強大的科學基礎和群眾基礎脫穎而出。
蛋白質 (Protein)
常簡稱蛋白。一類由20多種氨基酸結合而成的多肽或其衍生物聚合的大分子化合物。其英文protein源出自希臘文proteose (最重要的東西) 蛋白質在生物體內佔有特殊的地位，與核酸同是生命現象的物質基礎。《化學辭典》 周公度 主編
2013年，美國國立衛生研究院的高級研究員Robert Tycko應用核磁共振的技術，成功解析了阿爾茨海默病患者大腦內的澱粉樣蛋白質 (amyloid-beta peptide) 的三維結構，可謂意義非凡。
澱粉樣蛋白質纖維的分子結構。圖片來源：Cell
該項研究從臨床病史不同的兩位患者的大腦組織中，提取出具有不同結構的澱粉樣蛋白質纖維，表明了澱粉樣蛋白質纖維結構的多樣性，可能與該疾病的發展息息相關。此外，研究顯示該澱粉樣蛋白質的N-端運動性很強，且呈現無規則的結構狀態，其餘氨基酸殘基則被包裹在澱粉樣纖維的疏水區域。
氨基酸 (Amino Acid)
分子中同時含有氨基和羧基的化合物，既有胺的性質，又有羧酸的性質。氨基酸是蛋白質的基本結構單位。從細菌到人類各種生物體的蛋白質都是由20種基本氨基酸 (蛋白質氨基酸) 組成。《化學辭典》 周公度 主編
這些結構信息從側面上解釋了，為什麼作用於澱粉樣蛋白質N-端的單克隆抗體藥物在臨床研究中展示了更好的藥效，而一些作用於C-端疏水區域的單克隆抗體藥物在臨床III期便已叫停。原因是由於C-端被包裹在澱粉樣纖維的疏水核心內部，單抗藥物無法與之有效結合併發揮藥效。
單克隆抗體 (Monoclonal Antibody)
由單克隆細胞產生，能與同一抗原決定簇結合並具有相同親和力的均一抗體。單克隆抗體有著廣泛用途，特別是在疾病診斷方面。《化學辭典》 周公度 主編
此外，該項研究構建了一套使用魔角旋轉固體核磁共振技術比較蛋白質三維結構多樣性的實驗體系，為其他由於蛋白質錯誤摺疊而引發的疾病 (protein misfolding disease) 提供了借鑑。
在此基礎上，Tycko團隊針對阿爾茨海默病的研究進行了拓展。他們提取了來自18位病患的37個皮層組織樣品 (cortical tissue samples)，研究了阿爾茨海默病臨床亞型引起的結構多樣性。結果表明，在三種亞型中，澱粉樣蛋白質amyloid-beta peptide 42主要呈現出兩種結構。與之不同的是，澱粉樣蛋白質amyloid-beta peptide 40在典型的臨床亞型中結構類似，而在兩種非典型的亞型中則顯示出不同的結構。此項研究為阿爾茨海默病分亞型精準治療提供了有力證據。
蛋白質一級結構、二級結構、三級結構和四級結構。圖片來源：維基百科
蛋白質結構研究的意義不言而喻，也無須贅述。它揭開了微觀世界裡那一層又一層神秘的面紗，讓蛋白質這些生命活動中的勞動者們探出頭來張望宏觀世界；同時又為後續基礎與臨床研究攻下了一個又一個據點，讓奮戰在前沿的科研戰士們盡情揮灑智慧與汗水。
雖然目前針對阿爾茨海默病的基礎研究與臨床研究都遇到了前所未有的挑戰，但是筆者始終相信今天取得的這些成功也好，失敗也罷，都將成為攻克難關的臺階，推動人類智慧一步步取得最終的勝利。
本文首發於知乎專欄「藥研原動力」，由SciTeller團隊成員原創，本文略有修改。未經許可不得轉載，歡迎轉發。如需轉載，請聯繫[email protected]
歡迎關注公眾號「科學你我他」（ID：sciteller），用科學的視角辯證地看世界。
閱讀更多 科學你我他 的文章
